先天性巨结肠症和先天性巨结肠相关性小肠结肠炎患者的克罗恩病。文献综述

全文:

ВВЕДЕНИЕ

В последнее десятилетие отмечен неуклонный рост воспалительных заболеваний кишечника у детей (ВЗК). В мировой литературе появились публикации о сочетании болезни Гиршпрунга (БГ) и ВЗК, с преобладанием фенотипа болезни Крона (БК) [1–12]. Высказаны предположения о возможных причинах развития Крон-подобных изменений у детей после резекций кишечника в раннем возрасте [11–14].

Цель исследования — обобщить информацию и провести анализ литературы, посвященной развитию болезни Крона и Крон-подобных изменений у детей с болезнью Гиршпрунга.

Поиск осуществляли в научных базах eLibrary, PubMed, SinceDirect, GooglScolar по ключевым словам: «болезнь Крона», «болезнь Гиршпрунга», «Гиршпрунг-ассоциированный энтероколит», «Hirschsprung-associated inflammatory bowel disease», «Crohn’s disease», «Hirschsprung’s disease». Временной интервал поиска 2000–2023 гг. Выявлено 14 статей, посвященных Гиршпрунг-ассоциированным ВЗК. В отечественной литературе данная патология не описана.

БОЛЕЗНЬ КРОНА И БОЛЕЗНЬ ГИРШПРУНГА

Болезнь Крона — хроническое рецидивирующее иммунопатологическое заболевание желудочно-кишечного тракта с развитием трансмурального, гранулематозного, сегментарного воспаления [15].

Болезнь Гиршпрунга — врожденный порок развития, обусловленный неполной миграцией, пролиферацией и дифференцировкой нервных клеток в стенке кишки. Одним из осложнений БГ является Гиршпрунг-ассоциированный энтероколит (ГАЭК).

ГАЭК — это жизнеугрожающее состояние, которое характеризуется профузной диареей, вздутием, болями в животе, интоксикационным синдромом с быстрым развитием синдрома системной воспалительной реакции [16, 17]. Рецидивирующими ГАЭК страдают 2–33 % пациентов, но его риск возникновения уменьшается с каждым годом после радикального хирургического лечения и почти не встречается после 7 лет [17].

Сочетание БГ и БК является редкой патологией (в настоящее время описано около 150 случаев). В исследовании из Швеции было показано, что риск развития ВЗК у пациентов после хирургического лечения БГ в 5 раз выше, чем в общей популяции [18]. По данным авторов из Канады, у 2 % пациентов после хирургического лечения БГ отмечено развитие ВЗК с преобладанием БК. Сочетание БК и БГ в данной когорте пациентов в 3 раза чаще определялось у лиц мужского пола, а средний возраст манифестации БК составил 7,7 года [2].

ВОЗМОЖНЫЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ

Точный механизм развития ВЗК после БГ остается неясным, однако ряд авторов связующим звеном между этими патологиями выделили рецидивирующий ГАЭК [1, 4, 5, 7, 9]. При БК и ГАЭК можно выделить ряд схожих факторов патогенеза [19]. Так, БК и ГАЭК характеризуются нарушением микробиома, барьерной функции кишечной слизистой оболочки, извращенным иммунным ответом при взаимодействии с антигеном и развивающимся воспалением в стенке кишки [10, 20–22]. P.K. Frykman и соавт. [22] отмечают, что у пациентов, перенесших ГАЭК, повышены такие серологические маркеры БК, как: антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA), антитела к мембранному белку-порину (Ompc). Авторы сделали вывод, что при ГАЭК реализуется схожий с БК патологический иммунный ответ на кишечные микробные антигены. По мнению H. Ji и соавт. [19] в патогенезе ГАЭК и БК вероятен общий нейроиммунный механизм.

Нарушение микробиома

По мнению Н.М. Степановой и соавт. [23], аганглиоз может приводить к патологическому распространению микробиоты в виду нарушения оси «микробиота – кишечник – мозг». Дисбиоз и повреждение слизистого барьера являются ключевыми факторами в развитии ГАЭК [16, 24]. У пациентов с БК определяется снижение микробного разнообразия в кишечном пейзаже, в частности, снижен уровень Bacteroidetes, Firmicutes, Clostridia, Bifidobacterium, Lactobacillus, но определяется избыточный рост Proteobacteria. В ряде клинических и экспериментальных исследований при ГАЭК и БГ также был выявлен дисбаланс бактероидов, клостридиальной и грибковой флоры с преобладанием Candida albicans и Proteobacteria [25–28]. Смещение микробиома может вызывать активацию Toll-подобных рецепторов, вызывая продукцию цитокинов, воспаление и повреждение слизистого барьера [14].

Нарушение слизистого барьера

Слизистый барьер условно можно разделить на химический, обеспечиваемый пептидами, и физический, обеспечиваемый бокаловидными клетками, продуцирующими муцин. У пациентов с БГ в зоне аганглиоза и в нормоганглионарных сегментах выявлено снижение популяции бокаловидных клеток [29]. L.L. Porokuokka и соавт. [30] в своей работе показали, что развитие ГАЭК ассоциировано с дисфункцией бокаловидных клеток. На начальных этапах развития ГАЭК происходит смещение кислой среды муцина на нейтральную, его гиперпродукция, а затем дилатация крипт, нарушение слизистого барьера, прогрессирующее повреждение эпителия, инфильтрация лейкоцитами, изъязвление. В финальной стадии происходит адгезия бактерий к энтероцитам, их инвазия, трансмуральный некроз и перфорация кишечной стенки [30].

Дисфункция работы энтеральной нервной сети и нейроиммунных регуляторных механизмов

Энтеральная нервная сеть — часть периферической нервной системы, содержащая два типа клеток: нейроны и кишечные клетки глии. Кишечные нейроны путем секреции нейротрансмиттеров и нейропептидов участвуют в поддержании кишечного гомеостаза. Подслизистое и межмышечное нервные сплетения также участвуют в иммунном ответе, повреждая и элиминируя патогены, и в восстановлении слизистого барьера при колитах [19]. Энтеральная нервная сеть при БГ может приводить к дисбиозу через нарушение моторики и стаз кишечного содержимого [21, 31].

S. Keck и соавт. (2021) обнаружили, что низкий уровень ацетилхолин-позитивных волокон в слизистой оболочке приводит к повышению воспалительного статуса иммунных клеток, нарушает микробный метаболизм и повышает частоту послеоперационного развития ГАЭК [32].

Нейронные нарушения при БГ затрагивают не только зону аганглиоза, что возможно, создает предпосылки к развитию извращенного иммунного ответа слизистой оболочки кишки [33]. Y. Benibol и соавт. [34] в своей работе исследовали воспалительный ответ в стенке кишки после хирургического лечения БГ. Было выявлено, что в группе пациентов с ГАЭК в нормоганглионарном сегменте кишки определялись более высокие концентрации TNF-α и других провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1b (IL1b), интерлейкин 6 (IL6), также играющих роль в развитии хронического воспаления в стенке кишки [34].

Не исключено, что определенный вклад в реализацию иммунопатологического процесса вносят генетические факторы, но четкой взаимосвязи между БГ и БК в настоящее время не выявлено. Так, у части пациентов с БГ и БК определяют NOD2-мутацию, которая вызывает нарушение воспалительного ответа на бактериальные возбудители и является независимым фактором риска развития БК [16]. Однако M. Lacher и соавт. [35] не нашли взаимосвязи между NOD2-мутацией и развитием ГАЭК.

При БГ наиболее изученными являются RET-мутации и EdnrB. RET-мутации чаще встречаются при тотальных формах БГ [36]. Поломка EdnrB при БГ вызывает снижение уровня пристеночной секреторной фосфолипазы А2 (sPLA2), что приводит к нарушению слизистого барьера, вызывает патологический иммунный ответ на нормальную микрофлору кишки [37]. По данным S.W. Moor и соавт. [38], у 66 % пациентов с БГ и у 59 % с ГАЭК выявляют мутации гена ITGB2. Мутации гена ITGB2 нарушают синтез мембранного белка — интегрина — и приводят к нарушению функциональной адгезии лейкоцитов. Поломки в этом гене ассоциируют с развитием хронического воспалительного процесса в толстой кишке [38]. У пациентов с трисомией 21 и БГ определяются различные формы иммунной недостаточности, повышен риск развития ГАЭК, который протекает в более тяжелой форме [39, 40].

АНАЛИЗ ПУБЛИКАЦИЙ, ПОСВЯЩЕННЫХ СОЧЕТАНИЮ БОЛЕЗНИ ГИРШПРУНГА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА

Первое предположение о взаимосвязи между БГ и ВЗК высказано J.O. Sherman и соавт. в 1989 г. [41]. Они провели ретроспективный анализ данных 880 пациентов с БГ после операции Свенсона, в 9 случаях впоследствии выявлено ВЗК [41]. Следующее упоминание о развитии БК у подростка после хирургического лечения ректосигмоидной формы в периоде новорожденности приводят B.H. Kessler и соавт. [8]. В 6 лет у ребенка отмечен дебют болей в животе, появилась диарея без примеси крови. Симптомы трактовались как явления ГАЭК. В 11 лет на фоне сохраняющихся жалоб на частый жидкий стул и боли в животе, анемию отмечено отставание в росте, снижение веса. При колоноскопии выявлено поражение восходящей, слепой, подвздошной кишки характерное для БК (язвы, криптиты, крипт-абсцессы, гранулемы).

В ряде публикаций прослеживается связь с манифестацией БК после хирургического лечения тотальных и субтотальных форм БГ, а также с рецидивирующим ГАЭК [1, 7, 11–13].

Клинические проявления дебюта БК и рецидивирующего ГАЭК могут носить сходный характер — лихорадка, спастические боли в животе, диарея [1, 31]. Однако по данным D. Roorda и соавт. [17], риск возникновения ГАЭК уменьшается с каждым годом после радикального хирургического лечения и практически не встречается через 7 лет после операции [17].

В 2012 г. D.N. Levin с соавторами проследили катамнез 700 пациентов за 20 лет, оперированных по поводу БГ в двух хирургических центрах (Канада, Финляндия). У 8 пациентов выявлено ВЗК: в 3 случаях диагностирована БК, у 5 пациентов — недифференцированный колит. Рецидивирующие эпизоды ГАЭК после радикальной операции отмечены в 6 случаях. Сочетание с трисомией 21 отмечено у 3 пациентов. Тотальный аганглиоз был у двоих [35].

В 2017 г. H.Y. Kim и T.W. Kim сообщили о развитии БК с внекишечными проявлениями (спондилит, увеит) у пациента 17 лет, который в возрасте 12 мес. был оперирован по поводу тотальной формы БГ с формированием илеоанального анастомоза. С 5 лет ребенок неоднократно госпитализировался по поводу рецидивирующего ГАЭК [7].

В 2018 г. H. Nakamura с соавторами провели метаанализ 14 публикаций. Общее количество пациентов с сочетанием БГ с ВЗК составило 66, у 46 диагностирована БК. У большинства пациентов (86 %) определялись протяженные зоны аганглиоза, а среди способов оперативного пособия преобладала операция Дюамеля и ее модификации [5].

В 2020 г. S. Wolfson и K.W. Van Buren опубликовали случай «очень раннего развития ВЗК» (VEO-IBD) у ребенка 12 мес. с тотальным аганглиозом в анамнезе. Зона аганглиоза распространялась до тощей кишки. В 3 мес. ребенок перенес резекцию толстой и подвздошной кишки, была сформирована еюностома. Клинические проявления ВЗК заключались в рецидивирующем выделении крови из культи прямой кишки. Ремиссия была достигнута только после начала биологической терапии инфликсимабом в комбинации с метотрексатом [4].

В 2021 г. A. Verde и соавторы сообщили о пациенте 7 лет с манифестацией БК после оперативного лечения ректосигмоидной формы БГ в раннем возрасте (выполнена операция Дюамеля) [3].

В 2023 г. опубликованы данные мультицентрового исследования по Гиршпрунг-ассоциированным ВЗК (США). В исследование вошли 55 пациентов за 21 год, из них 78 % мальчиков, 68 % (36 человек) перенесли ГАЭК, в более 50 % случаев манифестация ВЗК выявлена в возрасте до 5 лет. Протяженные зоны аганглиоза, перенесенный ГАЭК, трисомию 21, авторы выделили как потенциальные факторы риска развития ВЗК. Наиболее эффективным методом лечения у таких пациентов отмечена биологическая терапия [1].

M. Erculiani и соавт. [11] провели обследование 38 пациентов с тотальным аганглиозом, у 14 пациентов (36,8 %) в среднем через 11,5 лет после радикальной операции выявлены Крон-подобные макроскопические изменения с преимущественным поражением подвздошной кишки в области анастомоза и распространяющиеся в каудо-краниальном направлении, что, по мнению авторов, связано с патологической работой сфинктеров, развитием кишечного стаза и дисбиоза. Для раннего выявления ВЗК-подобных изменений авторы рекомендуют проводить скрининговое обследование пациентов с тотальным аганглиозом [11].

В некоторых работах взгляд на проблему представлен как формирование перианастомотических Крон-подобных воспалительных изменений после резекций кишечника в раннем детском возрасте [12, 13]. В исследование C. Madre и соавт. [13] включен 51 пациент, из них у 11 (22 %) в анамнезе оперативное лечение БГ и рецидивирующий ГАЭК. Авторы отмечают сложность в подборе терапии у этой группы пациентов, с частичным ответом на стандартное лечение БК. В ряде случаев показана эффективность эксклюзивного энтерального питания или анти-ФНО-терапии [13]. При локализованном поражении БК в области анастомоза повторная резекция может помочь достичь ремиссии [12, 13].

ОБСУЖДЕНИЕ

Нарушение микробиоты и возникающий воспалительный ответ являются факторами, которые объединяют ВЗК и ГАЭК [24, 42]. Возможно, у пациентов с БГ и рецидивирующим ГАЭК развивается не «классическая форма» БК, а Крон-подобные хронические воспалительные изменения, как итог патологического иммунного ответа на дисбиоз и атаки энтероколита у пациентов с сохраняющейся функциональной (гипертонус внутреннего сфинктера, остаточный аганглионарный сегмент) или органической обструкцией, связанной с особенностью формирования анастомоза, как, например, наличие избыточной «шпоры» после операции Дюамеля. Часть пациентов с аганглиозом могут иметь нарушения иммунного статуса, что также создает неблагоприятный фон для реализации хронического воспаления в слизистой оболочке кишки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При повторных эпизодах ГАЭК, или плохом ответе на его стандартную терапию, рекомендуется проведение углубленного обследования для исключения БК или хронических воспалительных изменений в области анастомоза с целью подбора оптимальной лечебной тактики. Учитывая недостаточную изученность патогенеза ГАЭК и иммунопатологических процессов, приводящих к реализации БК и Крон-подобных изменений после хирургического лечения БГ, требуется проведение дальнейших научных исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: В.А. Глушкова — дизайн и концепция статьи, поиск литературы, написание текста; А.В. Подкаменев — анализ литературных источников, редактирование; Т.В. Габрусская — сбор литературных источников, подготовка написания текста статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. Personal contribution of each author: V.A. Glushkova — article design and concept, literature search, text writing; A.V. Podkamenev — analysis of literary sources, editing; T.V. Gabrusskaya — collection of literary sources, preparation of writing the text of the article.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

作者简介

Victoria A. Glushkova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

编辑信件的主要联系方式.
Email: pedsurgspb@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-4768-1539
SPIN 代码: 8703-3966
俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Aleksey V. Podkamenev

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: av.podkamenev@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0885-0563
SPIN 代码: 7052-0205

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Tatyana V. Gabrusskaya

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: tatyanagabrusskaya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7931-2263
SPIN 代码: 2853-5956

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

补充文件