Современные представления о метаэпифизарном остеомиелите. Обзор литературы

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Проблема лечения детей с острым гематогенным остеомиелитом (ОГО), составляющим от 3 до 11 % гнойных хирургических заболеваний детского возраста, остается актуальной до настоящего времени [1–4]. Течение ОГО у детей раннего возраста имеет отличительные особенности, связанные с поражением метаэпифизов и эпифизов костей, что дает основание выделить его как метаэпифизарный (МЭО) [5–9].

По тяжести течения различают три клинические формы заболевания: токсическую, септико-пиемическую и местно-очаговую. Септико-пиемические формы МЭО составляют от 14,5 до 76,9 % всех гнойных поражений костно-суставного аппарата у новорожденных и детей раннего возраста [10–12]. Сообщений о токсических формах МЭО в литературе в последние годы практически нет [6, 13]. Случаи местно-очаговой формы, когда общие симптомы выражены незначительно, у детей раннего возраста встречаются в 23,1–83,8 % случаев [10, 11, 13].

Поиск литературы проведен в базах данных на русском языке eLibrary.ru и английском языке Medline и PubMed. Критерии включения: систематические обзоры, метаанализы, оригинальные исследования, клинические случаи детей раннего возраста с МЭО. Поиск проводили по ключевым словам: «метаэпифизарный остеомиелит», «дети раннего возраста», «иммунная система», «цитокины», «интерлейкины», «ронколейкин» (metaepiphyseal osteomyelitis, infants, immune system, cytokines, interleukins, roncoleukin). Просмотрено 405 работ, из которых 67 имели полное соответствие цели нашего исследования и были подвергнуты анализу.

ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ

Результаты лечения детей раннего возраста с МЭО напрямую зависят от своевременной диагностики и начала адекватного лечения [5, 7, 14–18]. Ранняя диагностика и, следовательно, своевременно начатое лечение часто определяют исход патологического процесса и предупреждают инвалидизацию ребенка [19–23]. Однако, несмотря на разнообразие имеющихся методов исследования, проблема своевременной диагностики остеомиелитического процесса остается во многом нерешенной. Частота ошибок в диагностике МЭО составляет 48,4–54,5 % [8].

Работы последних лет, посвященные своевременной диагностике МЭО у детей раннего возраста, позволили внести некоторые рациональные предложения. Это касается использования неинвазивных методов лучевой диагностики: ультразвуковое исследование, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) [1, 4, 5, 10, 13, 14, 16, 19, 21, 24–26, 30].

Метод ультразвуковой эхолокации костей и суставов позволяет оценить состояние кости и параоссальных мягких тканей. Отмечена информативность данного метода на начальных стадиях заболевания, когда еще не выражены деструктивные изменения, во многих случаях эхографическая картина предшествует рентгенологическим изменениям [10, 20, 27]. Исследование в динамике позволяет оценить характер воспалительных изменений в костной ткани в ходе лечения [24, 28], а также возможность определить наличие выпота в полости сустава, его количественную и относительную качественную оценку [5, 14, 19]. Однако данный метод не может в полной мере характеризовать степень тяжести воспалительного процесса, так как не затрагивает те процессы, которые происходят на молекулярном уровне в больном организме.

О высокой информативности КТ в диагностике МЭО было указано в ряде исследований [6, 7, 13, 14, 24, 29, 30]. Применение КТ позволяет анатомически достоверно визуализировать контуры суставообразующих поверхностей пораженной области, определить структуру и измерить плотность ткани. Успешно для диагностики этого заболевания используется магнитно-резонансная томография (МРТ) [4, 21, 25, 31–33]. Полученные результаты позволяют утверждать, что МРТ дает возможность объективно установить факт поражения деструктивным процессом зоны роста кости, достоверно определить локализацию патологического процесса уже в сроки до 3 сут от начала заболевания. Однако оснащение подобной аппаратурой ограничено, при обследовании детей раннего возраста приходится прибегать к применению медикаментозного сна [19, 21, 24].

Наиболее распространенным в клинической практике является рентгенологическое исследование [1, 17, 19, 27, 29, 34, 35]. При метаэпифизарной локализации процесса первые рентгенологические признаки поражения кости появляются на 7–10-е сутки от начала заболевания и проявляются в виде нечеткости, размытости контура кости на границе метафиза и эпифиза, остеопороза в метафизарной зоне, небольшими очагами просветления без четких границ, локализованных также в метафизе [1, 6, 10, 19]. Постановка диагноза остеомиелита у детей раннего возраста по данным рентгенографии осложняется тем, что минеральная плотность костной ткани ниже в сравнении с данным показателем у детей старшей возрастной группы, а многие структуры, заинтересованные в процессе, имеют хрящевое строение и рентгенонегативны [21, 27].

Перспективным методом диагностики МЭО можно считать радионуклидные исследования костной системы [7, 19, 34, 36]. Ребенок обследуется без специальной подготовки. Изображение отдельных участков или всего скелета получают через 2–3 ч. Ведущий признак костной патологии, независимо от его причины, — неравномерность распределения радиофармпрепарата. Однако использование в диагностике лучевых методов связано с облучением наиболее активных отделов организма ребенка — красного костного мозга и зон роста костей, в которых именно в этом возрасте происходит наиболее активное образование клеток, что также ограничивает применение метода у детей раннего возраста.

Одним из методов ранней диагностики остеомиелитического процесса является пункция кости и цитологическое исследование костного мозга [34] с рН-метрией пунктата из очага воспаления. Костный мозг берут иглой с мандреном из метафиза трубчатых костей. Уже через 30 мин в изучаемых препаратах обнаруживаются скопления клеточных элементов, в основном за счет нейтрофилов, а изучение рН показало «ощелачивание» очага воспаления. Однако данный метод малоприменим у новорожденных и детей раннего возраста, в связи с высоким риском повреждения ростковой зоны вблизи метафиза.

Важная роль в диагностике МЭО у детей раннего возраста отводится идентификации этиологического фактора с помощью бактериоскопического и бактериологического методов обследования с определением количества микробных тел и чувствительности к антибактериальным препаратам [4, 13, 27, 34, 37]. В развитии МЭО на протяжении ряда десятилетий происходила переоценка значимости тех или иных бактерий. Так, в результате широкого применения полусинтетических пенициллинов произошло снижение частоты чувствительных к ним стафилококковых заболеваний, которые постепенно замещались грамотрицательной флорой. В последние годы вновь наметилась тенденция к возрастанию роли грамположительных кокковых бактерий, особенно метициллин-резистентного золотистого стафилококка [1–4, 6, 7, 11, 15, 17, 26, 38, 39], штаммы которого характеризуются множественной антибиотикорезистентностью, однако по-прежнему на достаточно высоком уровне остается роль грамотрицательной инфекции как основной составляющей условно-патогенной микрофлоры в возникновении этого заболевания [2, 8, 11, 40, 41]. Есть данные о роли анаэробной инфекции (Kingella kingae), являющейся облигатным представителем нормальной микрофлоры слизистых оболочек, в возникновении МЭО [2, 4, 17, 41, 42], активация которой возникает на фоне иммунодефицитных состояний [37], а также чаще стали встречаться ассоциации микробных возбудителей [10]. Этиологическая идентификация возбудителя позволяет проводить целенаправленное этиотропное лечение, имеет важное значение в прогнозировании течения и исхода заболевания, но не может выступать в качестве раннего диагностического метода, что делает ее не пригодной для ранней постановки диагноза.

СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

О развитии иммунологических нарушений при остеомиелите сообщают многие авторы [3, 8, 43–45]. Практически во всех звеньях иммунной системы выявляются отклонения от нормы при МЭО у детей. В первую очередь это положение касается процесса фагоцитоза, который по литературным данным носит характер незавершенного [43], что обусловлено изменениями функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов (макрофагов), характеризующиеся наличием диссоциации поглощения и переваривания. Незавершенность фагоцитоза во многом обусловлена незрелостью рецепторного аппарата мембран фагоцитов, отсутствием достаточного количества опсонинов и хемоаттрактантов. В связи с этим не формируются нейтрофильный и моноцитарный барьеры, обеспечивающие элиминацию инфекционных возбудителей. Тяжелое течение ОГО у детей, в том числе МЭО у детей раннего возраста, часто септического характера, способствуя снижению функциональной активности лейкоцитов [44], также сказывается на завершенности фагоцитоза.

При поступлении в стационар и в разгар заболевания имеет место вторичный гуморальный и клеточный иммунодефицит [7], который характеризуется снижением общего пула лимфоцитов, Т-клеток и Т-супрессоров, что является неблагоприятным признаком, указывающим на генерализацию процесса. Отмечается увеличение относительного количества В-лимфоцитов с уменьшением их абсолютного числа, снижение уровня комплемента.

Уменьшение абсолютного числа В-клеток у больных МЭО непосредственным образом сказывается на уровне содержания секреторных иммуноглобулинов (Ig) А, М, G, однако изменения данного уровня по результатам разных авторов различны [1, 7, 43]. Известно, что при рождении ребенка в пуповинной крови определяются лишь IgМ и IgG, причем содержание IgМ незначительно по отношению к IgG. Гуморальный иммунитет обеспечивается материнскими антителами, относящимися к классу IgG. Большинство антител к грамположительным микроорганизмам у новорожденного относятся к классу IgG, поэтому колонизация Гр⁺-кокковой флоры у здорового ребенка не сопровождается развитием инфекционного заболевания. Напротив, новорожденный ребенок, родившийся у матери с факторами риска, а также при воздействии неблагоприятных факторов в постнатальном периоде (искусственное вскармливание, применение антибиотиков и др.), более уязвим для обсеменения грамотрицательной микрофлорой.

Важную роль играет уровень содержания в сыворотке крови циркулирующих иммунных комплексов и системы комплемента, изменения значений которых могут свидетельствовать о септическом течении заболевания, а также характеризовать эффективность проводимого лечения, что делает необходимым изучение данных показателей у больных МЭО [44].

Межклеточные взаимодействия в системе высших организмов осуществляются посредством цитокинов, которые производятся разными типами клеток [4, 46, 47]. Цитокины — это белковые молекулы, которые продуцируются и секретируются клетками иммунной системы в ответ на какие-либо активирующие воздействия и выполняют функции медиаторов иммунной системы, обеспечивающих межклеточные кооперации, позитивную и негативную иммунорегуляцию [48]. Механизмы межклеточного взаимодействия в иммунной системе, ее цитокиновом звене, разнообразны и интенсивно изучаются в настоящее время [49]. Однако работы, посвященные изучению цитокинов у новорожденных и детей первых месяцев жизни при осложненном течении неонатального периода, немногочисленны [50], а изучение цитокинового статуса у таких детей при МЭО в специальной литературе отсутствует вовсе, что обусловливает необходимость его исследования.

Известно большое количество различных цитокинов, обеспечивающих взаимодействие между различными типами клеток организма. По структуре и биологическому эффекту цитокины подразделяются на интерлейкины (ИЛ), интерфероны, факторы некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы (гемопоэтины) и хемокины [51]. Несмотря на их интенсивное изучение, клиническая интерпретация колебания их уровня и активности остается затруднительной.

Анализ литературы свидетельствует о важной роли провоспалительных цитокинов в патогенезе заболеваний неонатального периода [50, 51], об их влиянии на клиническое состояние новорожденных детей, интенсивность воспалительных реакций и их изменениях при определенных терапевтических воздействиях.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Лечение МЭО у новорожденных и детей раннего возраста представляет актуальную проблему детской хирургии [12], несмотря на то что основные принципы рационального лечения ОГО у детей с учетом анатомо-физиологических особенностей детского организма были сформулированы еще в 1925 г. Т.П. Краснобаевым [52] и сводятся к трем основным направлениям: воздействие на макроорганизм, микроорганизм и на местный очаг воспаления.

Рассматривая вопрос о местном лечении ОГО у детей старшего возраста, общепринятым является использование активной хирургической тактики по экстренным показаниям (декомпрессивная остеоперфорация) [1, 12, 34], однако у новорожденных и детей раннего возраста нет единого мнения о характере и объеме хирургического вмешательства в очаге поражения из-за особенностей локализации процесса и частым вовлечением смежного сустава в воспалительный процесс [39, 53, 54]. В течение многих лет существовало 2 основных подхода: 1) использование различных видов хирургических вмешательств (артротомия, вскрытие параартикулярных флегмон, пункционный метод лечения с промыванием полости пораженного сустава растворами антисептиков и последующим введением антибиотиков); 2) строго консервативные мероприятия, заключающиеся в иммобилизации конечности, назначении антибактериальных средств, применении методов дезинтоксикационной терапии и коррекции иммуно-биологических нарушений [5, 6, 10, 11, 31, 34, 39, 55]. Сторонники консервативного метода лечения сходятся во мнении, что необходимым условием местного лечения является щадящее отношение к тканям, с учетом их анатомо-физиологических особенностей и потенций к дальнейшему росту и развитию [1]. Это обусловлено особенностями течения МЭО, прежде всего у новорожденных, которыми являются риск развития поздних осложнений, проявляющихся нарушением роста кости, артропатиями вследствие повреждения росткового хряща и эпифизов в остром периоде. Поэтому многие методы хирургического лечения (трепанация, остеоперфорация) остеомиелита у детей раннего возраста не применяются из-за травматичности и тех осложнений, которые возникают после подобных вмешательств, а метод артротомии в настоящее время резко ограничен в применении как наименее органосохраняющий.

Вместе с тем при неполно проведенной санации гнойного очага, продолжающемся упорном течении заболевания с одновременным ухудшением общего состояния больного, или затруднении в его выявлении, никакая антибактериальная и иммунокорригирующая терапия не дает желаемого результата, что может потребовать использования более радикального подхода — артротомии с дренированием сустава [56], чрезкожной микроостеоперфорации метафиза [7, 10, 27]. Основная цель артротомии — освобождение полости сустава от гнойного содержимого, чтобы избежать деструктивных изменений в суставе и последующей инвалидизации. Однако эти же авторы оговариваются, что у новорожденных и детей раннего возраста основным методом местного лечения является пункция сустава и его дренирование. Вышеизложенное свидетельствует, что используемые методы местного лечения разнообразны и их выбор в большей степени должен быть обусловлен индивидуальными особенностями каждого отдельного клинического случая.

В течение последних лет в лечение местного очага при МЭО у детей раннего возраста с успехом внедрен малоинвазивный метод в виде применения санационно-диагностической артроскопии [39, 56, 57], позволяющий провести эвакуацию патологической жидкости, выполнить декомпрессию сустава, определить степень патологических изменений суставных поверхностей. Однако использование данного метода требует специального оборудования.

Применительно к МЭО у детей раннего возраста, особенно у новорожденных, реализация любого из указанных выше принципов вызывает ряд затруднений, связанных с общей незрелостью многих органов и систем, несовершенством иммунобиологической защиты. Хирургическое лечение, обеспечивающее дренирование гнойного очага, при МЭО — один из основных методов лечения. Тем не менее успех возможен лишь при комплексной терапии, предусматривающей использование адекватных антибактериальных, иммунокорригирующих препаратов, детоксикационных средств, методов симптоматического лечения и целенаправленной иммобилизации пораженного сегмента конечности в функционально выгодном положении [1, 12, 34]. Положительный клинический эффект на течение воспалительного процесса оказывает применение в комплексном лечении гнойно-септических заболеваний, особенно МЭО, у детей раннего возраста местной лазеротерапии [10].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ИЗМЕНЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА

Особое значение в выявляемых изменениях гомеостаза при МЭО имеют нарушения в иммунной системе [1–3]. С учетом выявляемых изменений необходимо включать в комплексное лечение больных иммунокорригирующие и иммунозаместительные препараты направленного воздействия в зависимости от исходных нарушений [12, 47, 58]. Изучая литературные данные по применению различных иммунотерапевтических препаратов, воздействующих на данные изменения, в комплексном лечении МЭО у детей раннего возраста, отмечен их разносторонний характер и направленность.

Нарушения иммунного статуса больных МЭО отражаются не только на изменениях активности фагоцитарного звена, но и на количественных и функциональных параметрах Т- и В-лимфоцитов. Так, изменения Т-клеточного звена иммунитета, характеризующиеся снижением количества и функциональной активности этих клеток, можно рассматривать как показание к возможному применению в комплексной терапии препаратов вилочковой железы и левамизола [1]. На восстановление изменений клеточного звена иммунитета, а также фагоцитарной системы положительный эффект дает применение ликопида [59]. При дефектах В-клеточного звена иммунитета, нарушениях функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов предлагается использовать миелопид и нуклеинат натрия [60]. Есть данные о положительном эффекте применения с иммуностимулирующей целью лейкинферона [61]. Рекомендуется проведение пассивной иммунизации нa высоте активности воспалительного процесса путем введения антистафилококковой плазмы, антистафилококкового гаммаглобулина, иммуноглобулина [12, 15, 60, 62], приводящей к увеличению количества Т-клеток, их хелперных и супрессорных субпопуляций, В-лимфоцитов, особенно их абсолютных значений в периферической крови, а также IgG, IgA. Для эффективного повышения фагоцитарной активности нейтрофилов применяют пентоксил, метилурацил [61].

Учитывая осуществление межклеточных контактов посредством цитокинов, становится понятным необходимость изучения воздействия на изменения аутоиммунных реакций при МЭО рекомбинантных цитокиновых препаратов (беталейкин, рекомбинантный интерлейкин-2 и др.). Доказано, что снижение функциональной активности иммунных клеток проявляется в существенном понижении способности Т-лимфоцитов продуцировать один из центральных цитокинов иммунной системы — интерлейкин-2, ключевой компонент системы пептидных регуляторов межклеточных взаимодействий различных физиологических систем организма [50, 51, 63]. Интерлейкин-2, являющийся Т-клеточным ростовым фактором, от которого зависит развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа, находит применение для иммунокоррекции путем непосредственного введения рекомбинантных препаратов этого цитокина. Изучение влияния интерлейкина-2 было освещено в комплексном лечении взрослых пациентов с тяжелым течением заболеваний [58, 64–66], а также детей — при различных патологических состояниях [50, 51]. Во всех случаях получены положительные результаты, отражением чего стало восстановление показателей клеточного иммунитета, уменьшение лейкоцитоза, снижение уровней содержания провоспалительных цитокинов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Приведенные в обзоре литературы данные указывают на то, что поиск эффективных методов ранней диагностики остеомиелитического процесса у детей раннего возраста продолжает быть актуальным, так как ни один из рассмотренных не дает полной картины тяжести течения патологического процесса. Следует отметить, что, несмотря на многочисленные исследования, нет единого мнения в оценке значимости изменений показателей иммунной системы, ее цитокинового звена, в развитии МЭО. От решения этих вопросов будет зависеть эффективность методов комплексного воздействия общего и местного характера на остеомиелитический процесс, а также выбор целенаправленной иммунокорригирующей терапии. Рекомбинантный цитокиновый препарат интерлейкин-2 в лечении рассматриваемой патологии будет способствовать улучшению исходов лечения. Результаты обзора тематических публикаций показали, что данных об использовании этого препарата у новорожденных и детей грудного возраста в комплексном лечении МЭО не найдено, что предполагает перспективным изучение применения его у данной категории больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Существующие в настоящее время диагностические методы, используемые у детей раннего возраста при МЭО, многообразны, но в профессиональном сообществе нет разработанного алгоритма их применения, что предполагает проведение дальнейших исследований, направленных на раннее установление диагноза. Выявляемые нарушения со стороны иммунной системы требуют принятия решения о выборе необходимого иммунокорригирующего средства в комплексном лечении этой категории больных.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: В.В. Гришаев — поиск литературы, сбор материала, написание статьи; А.М. Шамсиев — редактирование статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contributions of each author: V.V. Grishaev — collection of material, literature search, writing the article; A.M. Shamsiev — editing the article.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Об авторах

Вадим Владимирович Гришаев

Самаркандский государственный медицинский университет; ГУЗ «Одоевская центральная районная больница имени П.П.Белоусова»

Email: vadim_grishaev@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5806-2421
SPIN-код: 9847-3236

врач-педиатр

Узбекистан, Самарканд; Одоев, Тульская область, Россия

Азамат Мухитдинович Шамсиев

Самаркандский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: a-shamsiev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8482-7037

д-р мед. наук, профессор кафедры детской хирургии № 1

Узбекистан, Самарканд

Список литературы

Дополнительные файлы