表型为男性且伴单侧不可触及睾丸男童的Müller管衍生物：临床病例

全文:

АКТУАЛЬНОСТЬ

Нарушение формирования пола, обусловленное хромосомной патологией, мозаицизмом 45,Х/46,ХY, является редкой аномалией. По данным отечественной и зарубежной литературы, частота встречаемости данной патологии составляет 1:15 000 новорожденных детей [1, 2]. Эта патология представляет значительный клинический интерес для детских хирургов и детских урологов-андрологов, так как сопровождается крипторхизмом, гипоспадией или паховыми грыжами, которые требуют хирургической коррекции в раннем возрасте [1]. В связи с этим каждый специалист, занимающийся оперативным лечением детей с аномалиями полового развития или урогенитальной патологией, может столкнуться с подобным случаем в своей практике. Своевременная диагностика и правильный выбор тактики ведения таких пациентов крайне важны, поскольку они определяют не только медицинские, но и психосоциальные аспекты дальнейшей жизни ребенка.

Данная патология ассоциирована с широким спектром фенотипических проявлений — от типичного женского или мужского до амбивалентного строения гениталий [3]. Учитывая такую вариабельность клинических проявлений, возникают трудности своевременного выявления хромосомных аномалий у детей.

В большинстве случаев диагноз устанавливают во время оперативного лечения по поводу крипторхизма и паховой грыжи у фенотипически сформированных мальчиков или случайным образом выявляют дериваты мюллеровых протоков при ультразвуковом исследовании, магнитно-резонансной (МРТ) и компьютерной томографии органов брюшной полости и малого таза. Достоверным методом диагностики нарушения формирования пола, обусловленным хромосомными аномалиями, служит молекулярно-генетический анализ и лапароскопия [4, 5].

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациент в возрасте 1 г. 5 мес. госпитализирован в детское хирургическое отделение № 2 Детской городской клинической больницы № 9 Екатеринбурга в плановом порядке с синдромом непальпируемого яичка слева. Диагноз установлен с рождения.

Анамнез жизни. Ребенок от второй беременности, первых срочных оперативных родов в сроке 41 нед. Масса тела при рождении 3190 г, длина 50 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Беременность протекала на фоне гестационного сахарного диабета, в 35–36 нед. выявлен врожденный порок сердца у плода: гипоплазия дуги аорты. После рождения установлен диагноз: «Умеренная гипоплазия дуги аорты. Предуктальная коарктация аорты. Открытый артериальный проток. Вторичный дефект межпредсердной перегородки. Недостатьчность кровобращения 2А по Стражеско–Василенко–Лангу». В период новорожденности (на 6-е сутки жизни) выполнена оперативная коррекция врожденного порока сердца. После чего ребенок выписан домой в удовлетворительном состоянии под наблюдение кардиолога и кардиохирурга.

Результаты обследования

На момент госпитализации наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Правое яичко в мошонке, размерами 15×8×8 мм. Левая половина мошонки гипоплазирована, левое яичко в мошонке, паховой области и в возможных местах эктопии не определяется. Имеется вентральное искривление полового члена (рис. 1). Наружное отверстие крайней плоти не сужено. Мочеиспускание по мужскому типу.

 

Рис. 1. Фотография наружных половых органов пациента.

Fig. 1. Photograph of the patient’s external genitalia.

 

При подготовке ребенка к плановому оперативному вмешательству выполнены лабораторные и инструментальные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, электрокардиограмма), патологии не выявлено.

По данным ультразвукового исследования органов мошонки, паховых областей, брюшной полости на момент госпитализации: правое яичко овальной формы в мошонке, 15,6×9,3×10,7 мм, V=0,81 см³, с четкими контурами, головка придатка размерами 5×4,1 мм, структура однородная. Левое яичко в мошонке, в паховом канале, в брюшной полости не визуализируется. Учитывая данные анамнеза, лабораторных и инструментальных методов исследования, установлены показания к диагностической лапароскопии. При выполнении диагностической лапароскопии на расстоянии 2 см от внутреннего пахового кольца слева выявлено образование овальной формы — рудиментарная матка, с отходящей от нее левой маточной трубой, вдоль которой расположена патологическая гонада. Придаток яичка, семявыносящий проток, тестикулярные сосуды не визуализируются. Влагалищный отросток брюшины слева не облитерирован (рис. 2).

 

Рис. 2. Интраоперационное фото. 1 — Матка, 2 — маточная труба, 3 — стрек-гонада.

Fig. 2. Intraoperative photograph. 1, uterus; 2, fallopian tube; 3, streak gonad.

 

Тестикулярной ткани на срезе неоднозначной гонады при выполнении биопсии не обнаружено, образование представлено плотной соединительной тканью. Учитывая интраоперационно выявленные дериваты мюллеровых протоков и патологическую гонаду, принято решение об удалении данных структур с последующим морфологическим исследованием.

Дальнейшая ревизия брюшной полости показала, что влагалищный отросток брюшины справа облитерирован, семенные сосуды и семявыносящий проток входят во внутреннее паховое кольцо. Другой патологии в брюшной полости не обнаружено.

Послеоперационное исследование

В послеоперационном периоде ребенок консультирован генетиком. Выполнен GTG-метод анализа хромосом в лимфоцитах периферической крови. Определен кариотип с двумя клонами клеток: клон с дериватной хромосомой Y и клон с моносомией Х. mos 46,X,der(Y)[69]/45,X[6] (рис. 3).

 

Рис. 3. Анализ кариотипа: a — клон с моносомией X; b — клон с дериватной хромосомой Y.

Fig. 3. Karyotype analysis: a, clone with monosomy X; b, clone with derivative Y chromosome.

 

Молекулярно-генетическое исследование гена SRY (sex-determining region Y) и микроделеций локуса. Делеций данных участков не обнаружено. Нуклеотидная последовательность, соответствующая участку гена SRY, обнаружена. Гормональный профиль пациента представлен в табл. 1.

 

Таблица 1. Профиль гормональной активности у пациента

Table 1. Hormonal profile of the patient

Показатель	Результат	Норма
Тестостерон, пг/мл	4,1	<1,2–7,0
Фолликулостимулирующий гормон, мМЕ/мл	0,99	1,45
Лютеинизирующий гормон, мМЕ/мл	<0,12	<0,92
Антимюллеров гормон, нг/мл	81,50	3,80–159,80
Ингибин B, пг/мл	91,9	4,0–352,0

 

По данным морфологического исследования патологической гонады выявлена плотная, рыхло-волокнистая соединительная ткань (фиброзный стрек) с полнокровными разнокалиберными сосудами и мелкими остатками мюллеровых протоков и маточной трубы (рис. 4).

 

Рис. 4. Маточная труба. 1 — Фимбрии; 2 — мышечная оболочка. Окраска гематоксилином и эозином Zeizz Axio. Увел. ×40.

Fig. 4. Fallopian tube. 1, fimbriae; 2, muscular layer. Hematoxylin and eosin stain, Zeiss Axio. Magnification ×40.

 

Генетический анализ родителей. Мать — 46,XX. Заключение — нормальный женский кариотип. Отец — 46,XY. Заключение — нормальный мужской кариотип.

Проведен консилиум на базе Областной детской клинической больницы Екатеринбурга в составе детского эндокринолога, детского уролога, генетика. Принято решение о выполнении уретроцистоскопии, МРТ органов брюшной полости и малого таза. По результатам МРТ: влагалище не визуализируется, по задней поверхности мочевого пузыря слева от средней линии определяется фиброзный тяж, длиной 25 мм, шириной 4 мм. Уретроцистоскопия, проведенная в отсроченном порядке, — урогенитальный синус не обнаружен.

Учитывая данные анамнеза заболевания, анамнеза жизни, клинической картины, лабораторных, инструментальных методов исследования, генетического анализа, результата оперативного вмешательства и морфологического заключения установлен клинический диагноз: «Нарушение формирования пола, обусловленное хромосомной патологией 45,Х/46,XY, смешанная дисгенезия гонад, наличие стрек-гонады слева. Гипоспадия без гипоспадии». Стрек-гонада не синтезирует антимюллеров гормон, который отвечает за регресс мюллеровых протоков, в связи с чем у данного пациента ипсилатерально сохранились дериваты мюллеровых протоков. Ребенок выписан домой в удовлетворительном состоянии, под наблюдение уролога, эндокринолога.

ОБСУЖДЕНИЕ

Основой патогенеза мозаицизма 45,X/46,XY является замедление анафазы, отсутствие расхождения хромосом в процессе митоза на начальных этапах эмбриогенеза. Эти нарушения приводят к появлению 45,X-клеточной линии у исходно диплоидного 46,XY-эмбриона. Предполагается, что данный процесс может быть связан со структурными аномалиями Y-хромосомы или ее малыми размерами, повышающими риск потери в ходе деления клеток [6].

Для фенотипически сформированных мальчиков характерно наличие яичка и стрек-гонады с дериватами мюллеровых протоков с контрлатеральной стороны. Хромосомные нарушения у пациентов с мозаицизмом не редко сочетаются с врожденными пороками сердца, патологией почек и аутоиммунными заболеваниями [7]. В нашем наблюдении у пациента было сочетание мозаицизма 45,X/46,XY с врожденным пороком сердца: предуктальной коарктацией аорты; открытым артериальным протоком; вторичным дефектом межпредсердной перегородки. Поэтому при обследовании детей с подозрением на нарушение формирования пола целесообразно выполнять эхокардиографию для своевременного выявления патологии сердечно-сосудистой системы.

На сегодняшний день не существует общепринятых стандартов хирургического лечения пациентов с мозаичным кариотипом 45,X/46,XY [8]. Решение о необходимости удаления персистирующих мюллеровых протоков зависит от нескольких факторов, включая фенотип ребенка, гормональный статус и потенциальный риск малигнизации.

У детей с наружными половыми органами, сформированными по мужскому типу и яичками в интрамошоночном положении, вероятность развития неоплазии зародышевых клеток минимальна, однако отдельные случаи описаны. В связи с этим рекомендуется включить регулярный мониторинг с выполнением биопсии гонад в программу наблюдения за такими пациентами [9]. В нашем клиническом случае биопсию яичка не выполняли.

Основная опасность при мозаицизме 45,X/46,XY связана с дисгенетичными гонадами, риск гонадобластомы составляет 15–35%, но данные о злокачественной трансформации мюллеровых структур ограничены [8].

С.Л. Коварский и соавт. [5] рекомендуют удалять стрек-гонады и дериваты мюллеровых протоков после выполнения диагностической лапароскопии, биопсии гонад, одномоментной уретроцистоскопии и подтверждения мозаичного кариотипа 45,X/46,XY. В представленном клиническом случае у фенотипически сформированного мальчика с синдромом непальпируемого яичка интраоперационно выявлены дериваты мюллеровых протоков и стрек-гонада. Тактически было принято решение удалить рудиментарную матку с левой маточной трубой и стрек-гонадой с последующим морфологическим исследованием. Уретроцистоскопия выполнена в отсроченном порядке — урогенитальный синус не выявлен.

Пациенты с мужским фенотипом и кариотипом 45,X/46,XY считаются инфертильными [10]. Генетический локус AZF (azoospermia factor), расположенный на Y-хромосоме (Yq11), может подвергаться микроделециям, это может привести к различным хромосомным аномалиям, включая транслокации и полную потерю локуса AZF, и стать причиной олигоспермии и азоспермии [11]. В представленном клиническом случае микроделеций на данном участке не обнаружено.

Длительное динамическое наблюдение позволит оценить результат лечения пациента, фертильность и качество жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мозаицизм 45,X/46,XY — сложная патология, которая требует мультидисциплинарного и персонализированного подхода с участием эндокринологов, генетиков, детских урологов/гинекологов и онкологов. Для оценки результатов лечения и фертильности пациентам данной группы требуется пожизненное наблюдение и регулярное обследование. Необходимы дальнейшие исследования в области генетики и репродуктивных технологий, разработка оптимальных хирургических стратегий, что, возможно, позволит улучшить качество жизни и репродуктивный потенциал у детей с нарушением формирования пола. Детский хирург и детский уролог-андролог, оперирующие детей с паховыми грыжами и абдоминальным крипторхизмом, должны настороженно относиться к наличию пороков развития, которые связаны с персистенцией мюллеровых протоков, и принимать верные тактические решения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. М.Н. Екимов — разработка идеи, методологии, дизайна исследования, написание рукописи, обеспечение исследования, обзор и подготовка списка литературы; Н.А. Цап — редактированием рукописи, утверждение финальной версии; С.Ю. Комарова — разработка методологии и дизайна исследования, редактирование рукописи; М.Ю. Тимошинов — обработка медицинских данных; А.Е. Пигарева — анализ литературных источников, подготовка иллюстраций. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.

Согласие на публикацию. Авторы получили письменное информированное добровольное согласие законных представителей пациента на публикацию его конфиденциальных данных, в том числе фотографий, в научном журнале, включая его электронную версию (дата подписания 19.05.2025). Объем публикуемых данных с законными представителями пациента согласован.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими организациями), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей статьи авторы не использовали ранее полученные и опубликованные сведения (данные, текст, иллюстрации).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, представлены в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, выбранных редакцией.

Дисклеймер. Информация, представленная в настоящей статье, предназначена исключительно для специалистов. Результаты и выводы клинического наблюдения не должны рассматриваться как рекомендации. Авторы не несут ответственности за ненадлежащее использование представленных сведений.

ADDITIONAL INFO

Author contributions: M.N. Ekimov: conceptualization, methodology, writing—original draft, resources, data curation; N.A. Tsap: writing—review & editing, supervision; S.Yu. Komarova: methodology, writing—review & editing; M.Yu. Timoshinov: data curation; A.E. Pigareva: data curation, visualization. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Consent for publication: Written informed consent was obtained from the patient’s legal representatives for the publication of personal data, including photographs, in a scientific journal and its online version (signed on May 19, 2025). The scope of the published data was approved by the patient’s legal representatives.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: All data generated during this study are available in this article.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used in the creation of this article.

Provenance and peer-review: This work was submitted to the journal on an unsolicited basis and reviewed according to the standard procedure. The review involved two external reviewers, selected by the editorial board participated in the review.

Disclaimer. The information presented in this article is intended for specialists only. The results and conclusions of the clinical observation should not be considered as recommendations. The authors are not responsible for the improper use of the information presented.

作者简介

Mikhail N. Ekimov

Children’s City Clinical Hospital No. 9, Yekaterinburg; Ural State Medical University

编辑信件的主要联系方式.
Email: ekim1504@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1802-6105
SPIN 代码: 2872-7908
俄罗斯联邦, Yekaterinburg; Yekaterinburg

Natalya A. Tsap

Ural State Medical University

Email: tsapna-ekat@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9050-3629
SPIN 代码: 7466-8731

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

俄罗斯联邦, Yekaterinburg

Svetlana Yu. Komarova

Children’s City Clinical Hospital No. 9, Yekaterinburg; Ural State Medical University

Email: urokom@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2966-2887
SPIN 代码: 9411-6025

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor

俄罗斯联邦, Yekaterinburg; Yekaterinburg

Maksim Yu. Timoshinov

Children’s City Clinical Hospital No. 9, Yekaterinburg

Email: simashinov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6397-7156
SPIN 代码: 6505-1442
俄罗斯联邦, Yekaterinburg

Anna E. Pigareva

Regional Children’s Clinical Hospital, Yekaterinburg

Email: anna-pigareva@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-2503-2508
SPIN 代码: 7630-8843

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Yekaterinburg

参考

补充文件