Prolonged venous hemodiafiltration and hemoperfusion with polymixin in fulminant meningococcal disease: A case report

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Fulminate meningococcal infection is one of the most formidable life-threatening conditions in children, accompanied by a high probability of complications and adverse outcomes, including disability, irreversible damage to the central nervous system, and death. The key link in the pathogenesis of this condition is the massive release of endotoxins by the pathogen and total damage to the endothelium of all vessels, which underlies the development of septic shock and all complications. The use of extracorporeal hemocorrection methods is one of the most effective methods of treating fulminate meningococcal infection; however, despite the undoubted therapeutic effect, they are not included in the recommendations of a high level of evidence and are rarely used in routine clinical practice and, in most cases, only in the terminal phase of the disease. The study presented the characteristics of the course of generalized meningococcal infection in a 7-year-old child, including intensive care measures. Particular attention was paid to assessing the severity of the condition and the effectiveness of extracorporeal hemocorrection methods. The child’s condition upon admission to the intensive care unit was 11 points according to the pSOFA scale, which indicated the presence of decompensated multiorgan dysfunction and was the basis for prolonged venovenous hemodiafiltration. Based on the results of the endotoxin activity assay (0.67 units), hemoperfusion with polymyxin was conducted. During therapy, the patient’s condition stabilized. Sixty-eight hours after admission, medical support for hemodynamics was discontinued, and the parameters of invasive mechanical ventilation were reduced. On day 7 of treatment, the patient was extubated, and the events of respiratory distress did not increase over time. On day 8 after admission, with full compensation of all vital functions following ischemic damage and deep necrosis of the tissues of the lower extremities, the patient was transferred to a multidisciplinary surgical hospital for further treatment. Early informed use of extracorporeal hemocorrection techniques contributes to the rapid regression of septic shock events and recovery of the patient, demonstrating the high efficacy of the methods used and the need for further multicenter randomized trials to routinely use these therapies in clinical practice.

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Менингококкцемия — одно из наиболее опасных и угрожающих жизни патологических состояний детского возраста, сопровождающееся развитием септического шока и выраженными расстройствами коагуляции с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и гангрены дистальных отделов конечностей [1–4].

Несмотря на развитие и внедрение в клиническую практику современных жизнесберегающих технологий, проблема лечения пациентов с менингококковой инфекцией, осложненной септическим шоком, остается крайне актуальной во многих странах [5].

За период с 2016 по 2019 г. в Российской Федерации отмечается рост заболеваемости генерализованной формой менингококковой инфекции (ГФМИ). Данные многолетнего мониторинга ГФМИ, проводимого Российским референс-центром, свидетельствуют, что дети болеют данным заболеванием в пять раз чаще, чем взрослые, при этом в группу высокого риска входят пациенты в возрасте от 0 до 4 лет. Летальность от ГФМИ продолжает оставаться высокой, в частности в 2021 г. этот показатель составил 23 %, достигая 40–80 % при развитии септического шока [6, 7].

Главной отличительной особенностью ГФМИ является быстрое прогрессирование с высокой вероятностью развития неблагоприятного исхода, предикторами которого являются увеличение активированного парциального тромбопластинового времени до 50 с и уменьшение концентрации фибриногена менее 1,5 г/л [8, 9].

В основе патогенеза менингококкцемии лежит тотальное повреждение эндотелия сосудов, которое проявляется в виде некроза, внутрисосудистого тромбоза и периваскулярных кровоизлияний. Пусковым механизмом септического шока является эндотоксин менингококка, цитокины и свободные радикалы, которые приводят к выраженной кардиоваскулярной дисфункции, которая и становится причиной смерти пациента [8–10].

Благоприятное течение заболевания отмечается лишь в случаях изолированного менингококкового менингита без генерализации процесса, выраженного угнетения сознания и неврологического дефицита. В данном случае летальность составляет около 5 %, в то время как при развитии септического шока она достигает 10–40 %.

Дети с генерализованными формами менингококковой инфекции имеют более высокий риск развития осложнений, неблагоприятного исхода и нуждаются в более длительном лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и стационаре [11].

Наиболее грозными осложнениями генерализованных форм менингококковой инфекции являются острая надпочечниковая недостаточность, ДВС-синдром и вторичные ишемические изменения дистальных отделов конечностей, вплоть до некроза, которые отмечаются у 50 % пациентов при молниеносном течении заболевания. По данным P. Brandtzaeg и соавт. [9], септический шок без менингита при менингококковой инфекции развивается у 10–18 %, а менингит с шоком имел место у 7–12 % детей.

Рефрактерный септический шок и сепсис-индуцированная полиорганная недостаточность — основные причины летальных исходов у детей с тяжелыми инфекционными заболеваниями и сепсисом [12]. Согласно имеющимся зарубежным и отечественным клиническим рекомендациям по лечению сепсиса к основным терапевтическим стратегиям относят антимикробную терапию, волемическую и гемодинамическую поддержку, респираторную поддержку, нутритивную и метаболическую терапию [5, 12].

Методы экстракорпоральной гемокоррекции широко применяются в комплексной терапии критических состояний, обусловленных инфекционной патологией и сепсисом, однако, в силу недостаточного количества рандомизированных клинических исследований, до сих пор не относятся к методам терапии первого уровня доказательности, а число исследований, посвященных применению этих методов у пациентов детского возраста, в настоящее время ограничено [13, 14].

Опыт ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства» (ДНКЦИБ) свидетельствует о возможности улучшения исходов ГФМИ, осложненной септическим шоком, при включении в комплексную терапию методов экстракорпоральной гемокоррекции. В качестве подтверждения приводим клиническое наблюдение.

Цель исследования — демонстрация успешного применения экстракорпоральной гемокоррекци (продленной вено-венозной гемодиафильтрации и гемоперфузии с полимиксином) в комплексной терапии септического шока на фоне генерализованной фульминатной менингококковой инфекции.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Мальчик, 7 лет, поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии ДНКЦИБ. Из анамнеза болезни известно, что в течение пяти дней переносил ОРВИ в легкой форме. На шестые сутки от начала заболевания отмечено повышение температуры тела до 38–39 °С, появились элементы геморрагической сыпи на нижних конечностях с участками некроза, в течение 3 ч распространившиеся на голову и туловище. Доставлен бригадой скорой медицинской помощи в инфекционное отделение ЦРБ по месту жительства, госпитализирован в палату интенсивной терапии. При поступлении в стационар состояние тяжелое, в сознании, отмечается выраженное психомоторное возбуждение. Кожа обычной окраски, по всему телу множественные элементы геморрагической сыпи, склонные к слиянию. Слизистые оболочки сухие, гиперемированы. Тоны сердца ясные, звучные, ритмичные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 132 в минуту. Артериальное давление (АД) 149/108 мм рт. ст. При аускультации легких дыхание жесткое, проводится равномерно, хрипов нет, частота дыхательных движений 60 в минуту, SpO2 92 %. Со стороны внутренних органов без особенностей. Темп диуреза 0,8 мл/(кг · ч). В клиническом анализе крови отмечается выраженный лейкоцитоз (L = 43,7 · 109/л) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (палочкоядерные нейтрофилы — 49).

Через 5 ч от поступления в стационар ребенок очно консультирован анестезиологом-реаниматологом выездной реанимационно-консультативной бригады отделения экстренной и плановой консультативной медицинской помощи ЛОБУЗ «Детская клиническая больница» Комитета по здравоохранению Ленинградской области. Выполнена интубация трахеи, начата искусственная вентиляция легких, проведена катетеризация магистральной вены, начаты волемическая и гемодинамическая поддержка, медикаментозная седация — натрия оксибутират в дозе 30 мг/(кг · ч), мидазолам в дозе 0,2 мг/(кг · ч). На этапе первичной стабилизации состояния внутривенно болюсно введен 0,9 % раствор натрия хлорида в дозе 20 мл/кг, продолжена постоянная инфузия со скоростью 4 мл/(кг · ч). С целью устранения артериальной гипотензии (ЧСС 165 в минуту; АД 75/40 мм рт. ст.) и синдрома малого сердечного выброса начата инфузия добутамина в дозе 5 мкг/(кг · мин) и норадреналина гидротартрата в дозе 0,3 мкг/(кг · мин). В качестве этиотропной терапии назначен цефтриаксон в дозе 100 мг/(кг · ч).

На фоне относительной стабилизации гемодинамики (ЧСС 140 в минуту; АД 105/64 мм рт. ст.) принято решение о переводе ребенка в ОРИТ ДНКЦИБ.

При поступлении в ОРИТ ДНКЦИБ состояние ребенка крайне тяжелое, нестабильное. Сознание медикаментозно угнетено до уровня поверхностной седации на фоне инфузии оксибутирата натрия в дозе 30 мг/(кг · ч) и мидазолама в дозе 0,2 мг/(кг · ч). Менингеальная и очаговая симптоматика отсутствует. Зрачки D = S, узкие. Фотореакция отчетливая. Судорог нет. Кожа с цианотичным оттенком, холодная до уровня плеча и бедра. Отмечаются выраженные нарушения микроциркуляции (время наполнения капилляров 5 с), пастозность в области дистальных отделов конечностей и лица, обильная сливная геморрагическая, звездчатая сыпь с некрозами в центре. Слизистые оболочки ротовой полости цианотичные, с элементами геморрагической сыпи. Тоны сердца ясные, приглушены, ритмичные, по ЭКГ-монитору синусовая тахикардия. Пульс на периферических артериях слабого наполнения и напряжения. ЧСС 168–170 в минуту; АД 86/52 мм рт. ст. на фоне постоянной инфузии норадреналина в дозе 0,3 мкг/(кг · мин) и добутамина в дозе 5 мкг/(кг · мин). Дыхание с респираторной поддержкой, ИВЛ (SIMV – Pressure Control Ventilation) c FiO2 = 0,45; Pinsp = 12 см Н2О; PEEP = 3 см Н2О; f = 28 в минуту; tinsp = 0,9 с; Vt = 220 см3 (8,2 мл/кг).

При аускультации легких дыхание жесткое, равномерно проводится во все отделы, отмечаются проводные хрипы. Со стороны внутренних органов брюшной полости без особенностей. По данным анализа газового состава и кислотно-основного состояния венозной крови отмечается декомпенсированный метаболический ацидоз — pH 7,29; pCO2 30,8 мм рт. ст.; pO2 35 мм рт. ст.; ВЕ — 12 ммоль/л; НСО3 14,1 ммоль/л; SvO2 60 %, лактат 4,95 ммоль/л. В клиническом анализе крови выраженный лейкоцитоз (L 62,4 · 109/л) со сдвигом формулы влево до юных форм (палочкоядерные нейтрофилы 58 %), тромбоцитопения (Tr 45 · 109/л). Отмечается выраженное увеличение концентрации С-реактивного белка (261,2 мг/л), активности креатинкиназы (2363 МЕ/л), гипокоагуляция (протромбиновый индекс — 29 %; международное нормализованное отношение — 2,59; активированное частичное тромбопластиновое время — 53,8 с; тромбиновое время — 21,1 с). Оценка по шкале pSOFA при поступлении 11 баллов.

В ОРИТ ДНКЦИБ продолжена седация (мидазолам), респираторная и гемодинамическая поддержка — норадреналин в дозе 0,3 мкг/(кг · мин); добутамин в дозе 5 мкг/(кг · мин); инфузионная — 80 % возрастной потребности в жидкости; иммуномодулирующая — (Пентаглобин в дозе 5 мл/(кг · сут), № 3); антибактериальная терапия — цефтриаксон в дозе 100 мг/(кг · сут); и симптоматическая терапия.

Согласно алгоритму, разработанному в ДНКЦИБ, через 3,5 ч от поступления в стационар начата продленная вено-венозная гемодиафильтрация (ПВВГДФ), которая осуществлялась на аппарате Multifiltrate (Fresenius Medical Care, Германия). Использовались массообменное устройство AV 600, замещающий раствор Multi Plus 2, модифицированный KCl 4 %, диализный раствор Multi Plus 2. Перед подключением к пациенту экстракорпоральный контур был заполнен свежезамороженной плазмой. В момент подключения с целью минимизации влияния дефицита объема циркулирующей крови на гемодинамику, была увеличена скорость введения инфузионных растворов до 10 мл/(кг · ч) и доза норадреналина до 0,5 мкг/(кг · мин). С этой же целью в первые 2 ч ПВВГДФ проводилась без ультрафильтрации. В дальнейшем ультрафильтрация выполнялась в соответствии с волемической нагрузкой. Общая продолжительность операции ПВВГДФ составила 65 ч.

На основании результатов теста активности эндотоксина (Endotoxin Activity Assay — ЕАА), 0,67 у. е., с учетом данных анамнеза и особенностей течения заболевания принято решение о проведении гемоперфузии с полимиксином. Колонка РМХ-20R (Toray, Япония) после стандартной подготовки была дополнительно гепаринизирована путем рециркуляции 0,9 % раствором NaCl с добавлением 25 000 Ед гепарина. Колонка с полимиксином была интегрирована в контур ПВВГДФ. Длительность гемоперфузии с полимиксином составила 17 ч. Сразу после окончания операции активность эндотоксина составила 0,53 у. е., через сутки – 0,45 у. е.

На фоне проводимой терапии достигнута стабилизация состояния пациента. Через 68 ч после поступления прекращена медикаментозная поддержка гемодинамики, снижены параметры инвазивной ИВЛ. На седьмые сутки лечения в ОРИТ ДНКЦИБ пациент экстубирован, в динамике явления респираторного дистресса не нарастали.

На восьмые сутки после поступления на фоне полной компенсации всех витальных функций в связи с ишемическим повреждением и глубокими некрозами тканей нижних конечностей ребенок переведен в многопрофильный хирургический стационар для дальнейшего лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Липополисахарид (ЛПС) как компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий, также известный как эндотоксин, — ключевая молекула в патогенезе сепсиса и септического шока. Установлено, что уровень циркулирующего в крови эндотоксина является одним из факторов, определяющих степень тяжести заболевания, выраженность полиорганной дисфункции, продолжительность лечения в отделении интенсивной терапии и летальность [3]. Соответственно, максимально быстрая элиминация значительного количества ЛПС из организма пациента приведет к тому, что каскад патофизиологических реакций, приводящих к органной недостаточности и, в конечном итоге, к смерти, будет блокирован. Кроме того, помимо удаления ЛПС с помощью РМХ-гемоперфузии можно добиться снижения концентрации других биологически активных субстанций, участвующих в танатогенезе.

При проведении ПВВГДФ из кровотока пациента удаляются все низко- и среднемолекулярные биологически активные вещества с молекулярным весом 30–40 кДа. Основное преимущество постоянных методов экстракорпоральной гемокоррекции перед интермиттирующими состоит в том, что элиминация патологических субстанций происходит постоянно, при этом концентрация удаляемых веществ снижается постепенно, что позволяет избежать резкого дисбаланса гомеостаза пациента. Одновременное проведение ПВВГДФ и гемоперфузии с полимиксином способствует усилению терапевтических эффектов двух используемых методик [14, 15].

Увеличение активности эндотоксина сразу после окончания гемоперфузии с полимиксином, вероятнее всего, обусловлено выходом эндотоксина из тканей в кровь пациента. Снижение показателей ЕАА-теста через сутки после операции свидетельствует об улучшении функции систем детоксикации, повышении активности нейтрофилов.

Методы экстракорпоральной гемокоррекции при лечении фульминантной менингококковой инфекции с септическим шоком рассматриваются нами как жизнеспасающие и являются обязательными элементами патогенетической терапии септического шока, поскольку они оказывают выраженный детоксикационный эффект и корригируют расстройства гомеостаза. Максимально выраженный клинический эффект отмечается при комбинированном использовании гемоперфузии с полимиксином и продленных методов заместительной почечной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Своевременное, рациональное и патогенетически обоснованное применение методов экстракорпоральной гемокоррекции (комбинации ПВВГДФ и гемоперфузии с полимиксином) способствовало максимально быстрому регрессированию явлений септического шока и выздоровлению пациента. В то же время следует отметить, что в настоящее время методы экстракорпоральной гемокоррекции не относятся к терапевтическим мероприятиям с высоким уровнем доказательности, что связанно с малым количеством рандомизированных клинических исследований и свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения рассматриваемой проблемы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: К.В. Середняков — анализ клинического материала, подготовка первичного варианта рукописи; Ю.С. Александрович — планирование, дизайн и организация исследования, редактирование рукописи; К.В. Пшениснов — редактирование и подготовка рукописи к печати; А.И. Конев, М.Я. Иоффе — анализ клинического материала, подготовка первичной версии рукописи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациента на публикацию медицинских данных.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contributions of each author: K.V. Serednyakov — analysis of clinical material, preparation of the primary version of the manuscript; Yu.S. Aleksandrovich — planning, design and organization of the study, editing the manuscript; K.V. Pshenisnov — research planning, editing and preparation of the manuscript; A.I. Konev, M.Ya. Ioffe — analysis of clinical material, preparation of the primary version of the manuscript.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information within the manuscript.

×

About the authors

Konstantin V. Serednyakov

Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases under the Federal Medical Biological Agency; Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: spbny@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-2213-0477
SPIN-code: 1726-6155

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Yurii S. Aleksandrovich

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Jalex1963@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2131-4813
SPIN-code: 2225-1630

MD, Dr. Sci, (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Konstantin V. Pshenisnov

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: Psh_K@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1113-5296
SPIN-code: 8423-4294

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexandr I. Konev

Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases under the Federal Medical Biological Agency; Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: icdrkonev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0427-7344
SPIN-code: 7458-6203

MD, Cand. Sci. (Med.) 

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Michail Ya. Ioffe

Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases under the Federal Medical Biological Agency

Email: 1964ioffe@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3366-4896
SPIN-code: 2744-2818

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Aleksandrovich YuS, Pshenisnov KV, Gordeev VI. Intensivnaya terapiya kriticheskikh sostoyanii u detei. Titova LA, editor. Saint Petersburg: N-L, 2014. 976 p. (In Russ.)
  2. Yushchuk ND. Infektsionnye bolezni. Natsional’noe rukovodstvo. Kratkoe izdanie. Yushchuk ND, Vengerov YuYa, editors. Moscow: GEOTAR-Media, 2022. 848 p. (In Russ.)
  3. Brady RC. Meningococcal infections in children and adolescents: update and prevention. Adv Pediatr. 2020;67:29–46. doi: 10.1016/j.yapd.2020.03.007
  4. Medeiros I, Reis Melo A, Baptista V, et al. Meningococcemia: rare but life-threatening. BMJ Case Rep. 2018;2018:bcr2018226914. doi: 10.1136/bcr-2018-226914
  5. Lekmanov AU, Mironov PI, Aleksandrovich YuS, et al. Sepsis in children: federal clinical guideline (draft). Russian Journal of Pediatric Surgery, Anesthesia and Intensive Care. 2021;11(2):241–292. (In Russ.) doi: 10.17816/psaic969
  6. rospotrebnadzor.ru [Internet]. Gosudarstvennyi doklad «O sostoyanii sanitarno-ehpidemiologicheskogo blagopoluchiya naseleniya v RF v 2020 g.» MFS po nadzoru v sfere zashchity prav potrebitelei i blagopoluchiya cheloveka [cited: 2023 Oct 24]. Available at: https://www.rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=14933 (In Russ.)
  7. Angus DC, Barnato AE, Bell D, et al. A systemic revive and meta-analysis of early goal-directed therapy for septic shock: the ARISE, ProCESS and ProMISe Investigators. Intensive Care Med. 2015;41(9):1549–1560. doi: 10.1007/s00134-015-3822-1
  8. Boeddha NP, Bycroft T, Nadel S, Hazelzet JA. The inflammatory and hemostatic response in sepsis and meningococcemia. Crit Care Clin. 2020;36(2):391–399. doi: 10.1016/j.ccc.2019.12.005
  9. Brandtzaeg P, van Deuren M. Classification and pathogenesis of meningococcal infections. In: Christodoulides M, editor. Neisseria meningitidis. Methods in Molecular Biology. Vol 799. Humana, Totowa, NJ, 2012. P. 21–35. doi: 10.1007/978-1-61779-346-2_2
  10. Zughaier SM. Neisseria meningitidis capsular polysaccharides induce inflammatory responses via TLR2 and TLR4-MD-2. J Leukoc Biol. 2011;89(3):469–480. doi: 10.1189/jlb.0610369
  11. Darton T, Guiver M, Naylor S, et al. Severity of meningococcal disease associated with genomic bacterial load. Clin Infect Dis. 2009;48(5):587–594. doi: 10.1086/596707
  12. Weiss SL, Peters MJ, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children. Intensive Care Med. 2020;46(S1):10–67. doi: 10.1007/s00134-019-05878-6
  13. Nishizaki N, Nakagawa M, Hara S, et al. Effect of PMX-DHP for sepsis due to ESBL-producing E. coli in an extremely low-birthweight infant. Pediatr Int. 2016;58(5):411–414. doi: 10.1111/ped.12825
  14. Yaroustovsky M, Abramyan M, Rogalskaya E, Komardina E. Selective polymyxin hemoperfusion in complex therapy of sepsis in children after cardiac surgery. Blood Purif. 2021;50(2):222–229. doi: 10.1159/000510126
  15. Aleksandrovich YuS, Serednyakov KV, Pshenisnov KV. Extracorporeal hemocorrection in complex therapy of septic shock in children. Russian Journal of Anesthesiology and Reanimatology. 2021;(4):110-117. (In Russ.) doi: 10.17116/anaesthesiology2021041110

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 81892 от 24.09.2021 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies