儿童中枢神经系统感染中的多器官功能障碍

全文:

АКТУАЛЬНОСТЬ

Синдром полиорганной дисфункции (СПОД) — одно из наиболее грозных осложнений критических состояний у детей, определяющее исход заболевания и качество жизни пациента в ближайшие годы жизни, что особенно значимо для педиатрической практики, поскольку все периоды детства подразумевают активный рост и развитие органов и систем, которое невозможно в условиях болезни [1–3].

Морфофункциональная незрелость является причиной того, что при оказании помощи детям в критическом состоянии необходимо учитывать высокую вероятность вторичного ятрогенного повреждения органов и систем на фоне агрессивных мероприятий интенсивной терапии [1, 4].

Важнейшее звено патогенеза СПОД — расстройства кровообращения и гемостаза на уровне микроциркуляторного русла, обусловленные эндотелиальной дисфункцией. Клинические проявления ПОД на начальных этапах развития определяются симптомами поражения того органа или системы органов, которые имели недостаточные резервы компенсации и пострадали в первую очередь [5–7].

При тяжелых инфекциях центральной нервной системы (ЦНС) на фоне первичного поражения головного мозга и прогрессирующего цитотоксического отека развивается внутричерепная гипертензия, одним из первых клинических проявлений которой является тошнота и неукротимая рвота, не приносящие облегчения. Это, в свою очередь, приводит к дисфункции желудочно-кишечного тракта и кардиореспираторным расстройствам на фоне тяжелой дегидратации, метаболических нарушений и расстройств водно-электролитного баланса. Значительные потери жидкости становятся причиной гемоконцентрации, которая лежит в основе коагулопатии с высокой вероятностью развития ДВС-синдрома. На фоне прогрессирующей полиорганной дисфункции и истощения функциональных резервов возникает срыв механизмов ауторегуляции гомеостаза, что приводит к манифестации СПОД, требующего протезирования жизненно важных функций. У пациентов с тяжелыми инфекциями ЦНС и сепсисом тяжесть течения и исход заболевания в большинстве случаев определяется адекватностью системной перфузии, а следовательно, и церебральной перфузии на фоне имеющейся внутричерепной гипертензии [4, 7, 8].

В январе 2024 г. был опубликован международный консенсус по диагностике и лечению сепсиса у детей, в котором авторы предлагают абсолютно новый подход к диагностике септического шока и полиорганной дисфункции у детей на основании оценочной шкалы Phoenix Sepsis Score, эффективность которой требует подтверждения в клинической практике, что свидетельствует о несомненной актуальности рассматриваемой проблемы [7].

Цель исследования — изучение особенности течения и исхода полиорганной дисфункции у детей с тяжелыми инфекционными заболеваниями ЦНС.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа выполнена на базе кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации — в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ФГБУ «Детский научный клинический центр инфекционных болезней» Федерального медико-биологического агентства России в период с 2016 по 2019 г.

Дизайн исследования — одноцентровое, ретроспективное, обсервационное. Одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 19/01 от 17.12.2022). Обследовано 98 пациентов — 66 (67 %) мальчиков и 32 (33 %) девочки в возрасте от 1 мес. до 18 лет, средний возраст которых составил 3,6 ± 2,5 года.

Критерии включения: тяжелое течение инфекций ЦНС; необходимость проведения инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ); наличие синдрома системного воспалительного ответа.

Критерии исключения: пациенты с органическими заболеваниями ЦНС.

Дети с врожденной и генетической патологией в исследование включены не были.

В 65 % случаев у детей с нейроинфекциями диагностировали бактериальный гнойный менингит. Наиболее частыми возбудителями были менингококк (40,8 %), пневмококк (8,2 %) и гемофильная палочка (8,2 %). Энцефалит имел место у 25 % пациентов. Менингоэнцефалит неуточненной бактериальной и вирусной этиологии был установлен в 10 % случаев.

Средняя оценка по шкале комы Глазго при поступлении составила 8,8 ± 2,4 балла. У 43 (44 %) пациентов при поступлении в ОРИТ был диагностирован септический шок. Средняя продолжительность лечения в ОРИТ — 9,5 ± 6,2 дня, длительность ИВЛ — 6,0 ± 3,9 сут. Летальность составила 9 %. Смерть пациента в ОРИТ была определена как неблагоприятный исход заболевания. В зависимости от исхода заболевания все дети были разделены на две группы: «выздоровление» — n = 89, «летальный исход» — n = 9. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов в зависимости от исхода заболевания

Table 1. Characteristics of patients depending on the disease outcomes

Показатель	Выздоровление	Летальный исход	p
Возраст, лет	3,28 ± 2,1	4,60 ± 2,1	>0,05
Длительность лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии, сут	11,69 ± 5,77	2,2 ± 2,25	<0,05
Длительность искусственной вентиляции легких, ч	157,43 ± 93,01	52,8 ± 50,02	<0,05
Катехоламиновый индекс	5 (0–24)	112,5 (71,25–115)	<0,05
Оценка по шкале pSOFA на момент поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии, балл	7,54 ± 2,85	12,40 ± 2,88	<0,05

 

Всем пациентам проводили стандартное клинико-лабораторное обследование, включающее оценку показателей гемограммы, коагулограммы, биохимического анализа крови, газового состава и кислотно-основного состояния крови. Для оценки степени выраженности органной дисфункции использовали шкалы рSOFA и Phoenix Sepsis Score [7]. Все показатели регистрировали в первые 12 ч с момента поступления в ОРИТ.

С целью анализа особенностей гемодинамического профиля в зависимости от оценки по шкале pSOFA пациенты были разделены на III группы:

I группа — оценка по шкале pSOFA <8 баллов (n = 43);

II группа — оценка по шкале pSOFA 8–10 баллов (n = 33);

III группа — оценка по шкале pSOFA >10 баллов (n = 22).

Cистолическую функцию сердца оценивали путем определения фракции выброса по Тейхольцу. Ультразвуковые исследования выполняли с помощью секторального датчика ультразвукового сканера Mindray М7 (Mindray™, Китай).

Для статистической обработки материала использовали программные средства пакетов Statistica for Windows, v. 10 (StatSoft, США). При соответствии данных закону о нормальном распределении проверку гипотезы о статистической однородности двух выборок производили с помощью критериев Стьюдента и хи-квадрат Пирсона, при отличном от нормального — при помощи критерия Вилкоксона. Для анализа связи между признаками применяли ранговый корреляционный анализ (критерий Спирмена). Дискриминационную способность прогностических шкал оценивали с помощью ROC-анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При поступлении в ОРИТ более чем у 56 % детей имела место полиорганная дисфункция (оценка по шкале pSOFA >8 баллов), у детей с летальным исходом заболевания она была значительно выше, >10 баллов.

Выявленные различия между группами были статистически значимыми (р < 0,005). В динамике, у детей с благоприятным исходом заболевания, дисфункция внутренних органов регрессировала, в то время как у умерших пациентов отмечалось увеличение количества систем, вовлеченных в патологический процесс (рис. 1). Чаще всего у детей имели место острая дыхательная (96 %) и церебральная недостаточность (91 %) (табл. 2).

 

Рис. 1. Оценка по шкале pSOFA в первые 5 сут лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии в зависимости от исхода заболевания

Fig. 1. pSOFA scale score in the first 5 days of treatment in the intensive care unit depending on the disease outcomes

 

Таблица 2. Частота поражения систем органов в зависимости от сроков лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ)

Table 2. Frequency of organ system damage depending on the treatment duration in the intensive care unit

Органная дисфункция	Сутки пребывания в ОРИТ
	1-е сутки		3-и сутки		5-е сутки
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Церебральная недостаточность	28	28	13	14	7	8
Кардиоваскулярная дисфункция	28	28	24	26	14	15
Дисфункция почек	8	9	15	16	11	12
Дыхательная недостаточность	26	27	15	16	6	7
Дисфункция системы крови	7	8	4	5	3	3

 

С помощью шкалы pSOFA, наиболее чувствительной и специфичной у пациентов с тяжелыми нейроинфекциями, установлена значимость отдельных компонентов органной дисфункции.

Основными элементами синдрома ПОД, определяющими тяжесть критического состояния и исход, были наличие дисфункции ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, что явилось статистически значимым (рис. 2).

 

Рис. 2. Вовлеченность систем органов в синдром полиорганной дисфункции у детей с тяжелым течением инфекций центральной нервной системы

Fig. 2. Involvement of organ systems in multiple-organ dysfunction syndrome in children with severe central nervous system infections

 

У пациентов с летальным исходом преобладало поражение сердечно-сосудистой системы с развитием кардиоваскулярной дисфункции, которая имела место в 41 % случаев, в то время как дисфункция нервной системы была выявлена лишь в 27 % случаев (рис. 3).

 

Рис. 3. Структура полиорганной дисфункции у пациентов с летальным исходом

Fig. 3. Structure of multiple-organ dysfunction in patients with fatal outcomes

 

При поступлении в ОРИТ оценка по шкале pSOFA >10 баллов имела место у 22 (22,5 %) детей, 7 (7,2 %) пациентов погибли в первые сутки лечения. К третьим суткам терапии число пациентов с оценкой pSOFA >10 баллов уменьшилось до 6 (7 %) детей, один ребенок погиб. На пятые сутки оценка pSOFA >10 баллов была только у одного пациента, в последующем наступил летальный исход (табл. 3).

 

Таблица 3. Оценка по шкале pSOFA в зависимости от сроков лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии и исхода заболевания

Table 3. pSOFA scale score depending on the treatment duration in the intensive care unit and disease outcome

Органная дисфункция	Всего		Выздоровление		Смерть
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
1-е сутки лечения (n = 98)
рSOFA <8 баллов	43	44	43	44	0	0
рSOFA 8–10 баллов	33	34	31	32	2	2
рSOFA > 10 баллов	22	22	15	15	7	7
3-и сутки лечения (n = 91)
рSOFA <8 баллов	61	67	61	67	0	0
рSOFA 8–10 баллов	24	26	24	26	0	0
рSOFA >10 баллов	6	7	5	5	1	2
5-е сутки лечения (n = 91)
рSOFA <8 баллов	83	92	83	92	0	0
рSOFA 8–10 баллов	6	7	6	7	0	0
рSOFA >10 баллов	1	1	0	0	1	1

 

В первые сутки лечения в структуре полиорганной дисфункции преобладало поражение ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, на третьи сутки на первое место выходят кардиоваскулярная, респираторная и ренальная дисфункции, а на пятые сутки тяжесть состояния в большинстве случаев определяется наличием гемодинамических нарушений и острого почечного повреждения.

Таким образом, оценка степени тяжести поражения ЦНС, сердечно-сосудистой системы и почек на пятые сутки лечения в ОРИТ имеют решающее значение для прогнозирования исхода критического состояния при тяжелых инфекциях ЦНС у детей.

Особенности гемодинамического профиля в зависимости от оценки по шкале pSOFA представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Особенности гемодинамического профиля в зависимости от оценки по шкале pSOFA

Table 4. Hemodynamic profiles depending on the pSOFA scale score

Показатель	pSOFA <8 баллов	pSOFA 8–10 баллов	pSOFA >10 баллов
Систолическое артериальное давление, мм рт. ст.	102,6 ± 12,2	89,2 ± 16.3	82,6 ± 22,1
Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст.	61,1 ± 11,3	51,1 ± 15,7	43,6 ± 19,5
Среднее артериальное давление, мм рт. ст.	72,6 ± 11,0	61,6 ± 15,8	56,9 ± 20,5
Частота сердечных сокращений, уд./мин	126,1 ± 31,6	132,8 ± 36,0	159,2 ± 36,6
Фракция выброса по Тейхольцу, %	67,9 ± 8,6	66,0 ± 10,6	62,3 ± 11,9, р = 0,012

 

Во всех трех группах на момент поступления в ОРИТ отмечалось увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), однако в III группе оно было более выраженным, хотя это и не было статистически значимым. Максимально выраженные изменения имели место в III группе в виде снижения фракции выброса по Тейхольцу (62,3 %), при этом по сравнению с показателями I группы различия были статистически значимыми.

На основании полученных результатов мы считаем, что снижение фракции выброса левого желудочка по Тейхольцу при поступлении в ОРИТ являются предикторами неблагоприятного исхода заболевания.

С помощью корреляционного анализа выявлены зависимости между оценкой по шкале pSOFA и показателями гемодинамического профиля в зависимости от возраста пациента (табл. 5).

 

Таблица 5. Корреляционные зависимости между показателями гемодинамики и оценкой по шкале pSOFA в зависимости от возраста

Table 5. Correlation between hemodynamic parameters and pSOFA scale score depending on age

Показатели гемодинамики	Возрастные группы
	до года	1–3 года	4–7 лет	7–17 лет
Систолическое артериальное давление, мм рт. ст.	–0,098, р = 0,07	–0,250, р = 0,06	–0,076, р = 0,078	–0,235, р = 0,08
Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст.	–0,007, р = 0,09	–0,156, р = 0,087	–0,166, р = 0,11	–0,249, р = 0,1
Среднее артериальное давление, мм рт. ст.	–0,040, р = 0,12	–0,198, р = 0,16	–0,141, р = 0,09	–0,250, р = 0,12
Частота сердечных сокращений, уд./мин	0,0856, р = 0,08	0,0985, р = 0,075	0,144, р = 0,08	0,722, р = 0,009
Фракция выброса по Тейхольцу, %	–0,354, р = 0,013	–0,293, р = 0,011	–0,394, р = 0,012	–0,41, р = 0,008

 

У всех пациентов, независимо от возраста, установлена отрицательная корреляционная зависимость средней силы между оценкой по шкале pSOFA и фракцией выброса по Тейхольцу, при этом особенно выраженной она была у детей в возрасте 7–17 лет (R = –0,41; р = 0,008). Кроме этого, обращает на себя внимание наличие положительной корреляции между ЧСС и оценкой по шкале pSOFA у детей той же возрастной группы (R = 0,72; p = 0,009).

Полученные результаты позволяют говорить о высокой клинической значимости показателей ЧСС и фракции выброса при прогнозировании исхода тяжелых инфекций ЦНС у детей, независимо от возраста.

При анализе показателей газового состава и кислотно-основного состояния крови в зависимости от исхода заболевания установлено, что при поступлении в ОРИТ статистически значимые различия отсутствовали, за исключением отношения SpO₂/FiO₂, которое у пациентов с летальным исходом было на 25 % ниже по сравнению с показателями детей с благоприятным исходом (181,82 ± 71,67 vs 241,48 ± 40,16; р < 0,05).

Обращает на себя внимание, что продолжительность ИВЛ также была статистически значимо меньше при летальном исходе (2,09 ± 2,17 vs 6,53 ± 3,86; р < 0,05), что свидетельствует о крайне тяжелом состоянии пациентов и их гибели в первые несколько суток после поступления в стационар.

При оценке дискриминационной способности шкал pSOFA и Phoenix Sepsis Score (2024) в отношении исхода в первые сутки лечения в ОРИТ установлено, что последняя обладает большей чувствительностью и специфичностью, а следовательно, и прогностической значимостью (табл. 6, рис. 4).

 

Таблица 6. Оценка прогностической значимости шкал pSOFA и Phoenix Sepsis Score

Table 6. Assessment of the prognostic significance of the pSOFA scale and Phoenix sepsis scores

Шкала	AUC	Стандартная ошибка	Чувствительность	Специфичность	Индекс Йодена
Phoenix	0,866	0,098	76 %	82 %	>6
pSOFA	0,838	0,063	72 %	79 %	>9

 

Рис. 4. Дискриминационная способность шкал pSOFA и Phoenix Sepsis Score при прогнозировании исходов тяжелых инфекций центральной нервной системы у детей

Fig. 4. Discriminatory ability of the pSOFA scale and Phoenix sepsis scores in predicting the outcomes of severe central nervous system infections in children

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

При анализе особенностей течения полиорганной дисфункции у детей с тяжелыми инфекциями ЦНС было установлено, что чаще всего диагностируется первичная церебральная недостаточность, прогрессирование которой приводит к дисфункции желудочно-кишечного тракта, и как следствие этого, к вторичному поражению сердечно-сосудистой системы, что сопоставимо с результатами исследований других авторов [9].

В то же время, при оценке структуры СПОД при хирургических инфекциях выявлено, что в первую очередь в патологический процесс вовлекается дыхательная система с последующим поражением сердечно-сосудистой системы и ЦНС. При поражении сердца отмечалось снижение ударного и сердечного индексов на 48 и 43 % соответственно, что в свою очередь приводило к снижению церебрального перфузионного давления и лежало в основе вторичной церебральной недостаточности [10].

Несмотря на различия в структуре СПОД в зависимости от основного заболевания, именно наличие кардиоваскулярной недостаточности определяет не только тяжесть состояния пациента при поступлении в ОРИТ и в ближайшие трое суток лечения в стационаре, но и исход заболевания, поэтому ее максимально ранняя диагностика и незамедлительная коррекция позволят значительно улучшить результаты лечения [7, 9, 11, 12].

В контент-анализе заключений, собранных в ОРИТ 8 больниц, установлено, что одной из причин, приводящих к осложнениям и летальным исходам, является низкий сердечный выброс. Это свидетельствует о его клинико-прогностической значимости и необходимости максимально раннего выявления, что позволит существенно улучшить результаты лечения [13].

В последние годы большое внимание уделяется септической кардиопатии, которую многие авторы считают важнейшим патогенетическим звеном сепсиса, поскольку сердечная недостаточность вносит существенный вклад в его исходы [14–17].

N. Ravikumar и соавт. [18] установили, что частота септической кардиопатии у пациентов с септическим шоком составляет 18–40 %, при этом летальность у пациентов с диагностированной септической кардиопатией находится в диапазоне 70–90 % [18].

N. Makwana и P.B. Baines [19] так же отмечают, что у детей с сепсисом, особенно на фоне фульминантной менингококковой инфекции, низкий сердечный выброс на фоне дисфункции миокарда имеет существенное значение и часто становится причиной фатальных исходов [19].

Нельзя не отметить, что по мнению F. Carmona и соавт. [20], при ранней диагностике и своевременной коррекции терапии дисфункция миокарда полностью обратима с нормализацией фракции выброса у выживших через 3–7 дней от начала лечения [20].

Несомненно, что на момент поступления пациента в ОРИТ, на основании лишь клинических признаков невозможно адекватно оценить тяжесть состояния пациента и выявить кардиоваскулярную дисфункцию. Несмотря на то что оценка по шкале pSOFA является одним из надежных инструментов оценки тяжести и прогнозирования исхода септического шока у детей, она не позволяет выявить ключевое звено патогенеза шока, на которое должно быть направлено лечение, поэтому необходим комплексный анализ всех имеющихся клинико-лабораторных данных с применением методов трансторакальной ультразвуковой визуализации [21]. Это подтверждается и тем, что, по данным представленного исследования, кардиальная дисфункция по шкале pSOFA имела место всего лишь у 26 (26,6 %) пациентов, в то время как снижение фракции выброса левого желудочка, сопровождающееся клиническими признаками шока, имело место у 43 (44 %) пациентов. Полученные результаты могут свидетельствовать как о вторичном поражении миокарда в структуре синдрома полиорганной дисфункции при тяжелом течении инфекций ЦНС у детей, так и о недостаточной дискриминационной способности компонентов шкалы pSOFA, оценивающих тяжесть поражения сердечно-сосудистой системы. C целью проверки возникших гипотез необходимы дальнейшие исследования.

ВЫВОДЫ

1. Синдром дисфункции миокарда является ключевым фактором, свидетельствующим о высокой вероятности летального исхода тяжелых инфекций ЦНС у детей.
2. Отношение SpO₂/FIO₂ менее 200 является предиктором неблагоприятного исхода тяжелых инфекций ЦНС в первые сутки лечения в ОРИТ.
3. Шкала Phoenix Sepsis Score обладает большей дискриминационной способностью при прогнозировании исходов тяжелых инфекций ЦНС у детей по сравнению со шкалой pSOFA.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: К.Ю. Ермоленко — обобщение и статистический анализ первичных данных, написание статьи; К.В. Пшениснов — редактирование и подготовка рукописи к печати; Ю.С. Александрович — редактирование рукописи; И.В. Александрович — сбор первичных клинических данных, оформление рисунков; А.И. Конев — анализ первичных данных.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентов на публикацию медицинских данных и фотографий.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisi-tion analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Personal contribution of each author: K.Yu. Ermolenko — summarizing and statistical analysis of primary data, writing an article; K.V. Pshenisnov — editing and preparation of the manuscript; Yu.S. Aleksandrovich — planning, design and organization of the study, editing the manuscript; I.V. Aleksandrovich — collection of primary clinical data, design of figures; A.I. Konev — analysis of primary data.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

作者简介

Kseniya Yu. Ermolenko

Saint Petersburg State Pediatric Medical University; Children’s Research and Clinical Center for Infectious Diseases

Email: ksyu_astashenok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1628-1698
SPIN 代码: 7584-8788
俄罗斯联邦, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Konstantin V. Pshenisnov

Children’s Research and Clinical Center for Infectious Diseases

编辑信件的主要联系方式.
Email: Psh_K@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1113-5296
SPIN 代码: 8423-4294

Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Yurii S. Aleksandrovich

Children’s Research and Clinical Center for Infectious Diseases

Email: jalex1963@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2131-4813
SPIN 代码: 2225-1630

Dr. Sci. (Medicine), Professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Irina V. Aleksandrovich

North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov

Email: iralexzz15@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1110-9848
SPIN 代码: 9631-1989

Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Alexandr I. Konev

Saint Petersburg State Pediatric Medical University; Children’s Research and Clinical Center for Infectious Diseases

Email: icdrkonev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0427-7344
SPIN 代码: 7458-6203
俄罗斯联邦, Saint Petersburg; Saint Petersburg

参考

补充文件