Systemic inflammatory response in infants with craniostenosis sedated with propofol

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Результатом научных изысканий начала 70-х годов прошлого столетия стала разработка 2,6-диизопропофола, а в 1977 г. — публикация результатов первого клинического исследования, в котором был подтвержден седативный эффект пропофола как препарата, выключающего сознание, для индукции в анестезию [1–3].

Исходя из особенностей фармакодинамики и фармакокинетики препарата, пропофол отвечает требованиям к выбору анестетика в педиатрической анестезиологии с учетом максимальной эффективности, безопасности и управляемости [1, 3–5]. Клинические исследования пропофола в младшей возрастной группе показали четкую дозозависимость и прогнозируемость эффектов в сочетании с практически полным отсутствием постмедикации и минимальным спектром осложнений, поэтому пропофол в значительной степени удовлетворяет требованиям «идеального» анестетика, а также используется в нейроанестезиологии, в том числе педиатрической, где впервые был применен в 1985 г. [2, 6].

Известно, что в сравнении со взрослыми пациентами, объем распределения в центральной камере у детей больше (340 против 230 мл/кг у взрослых) и клиренс выше [32–57 против 27 мл/(кг·мин) у взрослых] [2, 3, 7]. Могут также иметь место и фармакодинамические различия, поскольку целевая концентрация для достижения и поддержания адекватной анестезии у детей выше, чем у взрослых [8, 9]. Для предотвращения двигательной активности в ответ на хирургическую стимуляцию необходимая концентрация составляет 6,6 против 5–6 мкг/мл у взрослых. Фармакокинетика и метаболизм пропофола в детском возрасте обусловлены относительно большим объемом высокоперфузируемых тканей [8, 9]. После одной болюсной дозы пропофола объем распределения у детей в возрасте от 4 до 7 лет составляет 0,72 л/кг, тогда как у взрослых эта величина равна 0,42 л/кг [3, 9]. Соответственно, и метаболический клиренс у детей протекает быстрее, чем у взрослых [3, 7, 9, 10]. Дети младшего возраста нуждаются в больших дозах пропофола для индукции. Например, M. Rochette показал, что средняя индукционная доза для детей в возрасте 4 лет составляет 5,9 мг/кг [3]; P.J. Dru установил линейную корреляцию между возрастом пациента и индукционной дозой пропофола, которая может быть представлена в виде формулы: доза пропофола (в мг/кг) = 5,2 – (0,152 · возраст, годы) [3].

Индукция пропофолом у детей вызывает уменьшение частоты сердечных сокращений и артериального давления на 10–20 %. Эти гемодинамические изменения выражены слабее, чем у взрослых, и в общем клинически приемлемы [1, 5, 6]. У детей более серьезным побочным эффектом пропофола считается брадикардия, особенно если его сочетают с опиоидными анальгетиками [1, 6].

Однако результаты фармакокинетических исследований у детей следует трактовать с осторожностью. В настоящее время этический комитет строго регламентирует исследовательскую деятельность у детей и подростков. Следование этическим принципам не только дает возможность усовершенствования фармакотерапии у детей, но и позволяет соблюсти неотъемлемые права этой наиболее уязвимой категории пациентов [11, 12].

На сегодняшний день имеется большой опыт применения пропофола во всех областях детской хирургии. После малых операций в периоде пробуждения у детей отмечается переходный нормодинамический тип кровообращения, а в старшей возрастной группе состояние гемодинамики соответствует картине умеренной гиподинамии [13, 14]. В кардиохирургии особенности депрессивного воздействия пропофола на гемодинамику связаны с тенденцией к централизации кровообращения [15].

Пропофол с успехом может использоваться в анестезиологическом обеспечении ангиографических методов диагностики и рентгеноэндоваскулярных способов лечения у детей [15, 16]. Фармакокинетические свойства пропофола позволяют успешно его применять при компьютерных и магнитно-резонансных томографических (КТ, МРТ) исследованиях у детей в возрасте от 1 года до 7 лет во избежание двигательной активности в процессе сканирования [17, 18].

Пропофол применяют при микроларингоскопии, когда не может быть установлена эндотрахеальная трубка и требуется быстрое пробуждение пациента для защиты его дыхательных путей. Катетер, введенный в дыхательные пути, применяют для инсуффляции кислорода, в то время как анестезию поддерживают инфузией пропофола [1, 7, 9]. Использование пропофола позволяет отказаться от закиси азота, что бывает очень ценно в ряде ситуаций. Так, закись азота поддерживает горение, поэтому ее не следует применять при коагуляции лазером или термокоагуляции [15]. Пропофол значительно ослабляет рефлексы с верхних дыхательных путей, что дает возможность интубировать трахею при миастении и других нервно-мышечных заболеваниях без миорелаксантов [19]. Включение пропофола в схему тотальной внутривенной анестезии у детей, подлежащих амбулаторной хирургии, снижает частоту эпизодов рвоты после опиоидов [20]. Сочетание пропофола с локорегиональной анестезией у детей старше 3 лет позволяет добиться адекватной анестезии без риска депрессии дыхания, быстрого пробуждения после операции и отсутствие болевого дискомфорта в «малой» хирургии [20]. Пропофол считают идеальным средством для использования ларингеальной маски — современного средства выбора поддержания проходимости дыхательных путей, как в условиях самостоятельного дыхания, так и искусственной вентиляции легких, — за счет подавления глоточных и гортанных рефлексов на фоне индукции, хотя действие анестетика на тонус произвольной мускулатуры отсутствует [16, 17].

Анафилактические реакции на пропофол случаются с частотой 1 на 60 000 чел. взрослого населения [21–23]. В детской практике в настоящее время имеются противоречивые данные о безопасном применении пропофола у детей с аллергией на яичный белок и бобовые. Авторы некоторых публикаций рекомендуют избегать введения препарата у всех пациентов с аллергией на яичный белок и бобовые, а некоторые — только в случаях предыдущей анафилактической реакции на введение пропофола [22, 24, 25]. Следовательно, отсутствие каких-либо национальных и международных рекомендаций по применению пропофола у детей с пищевой аллергией позволяет принимать решение о выборе препарата для проведения анестезии персонифицированно для каждого пациента, тем самым сузив границы противопоказаний.

В педиатрической анестезиологии, и в частности нейроанестезиологии, пропофол целесообразно применять благодаря его высокой управляемости, что делает быстрое пробуждение после операции на головном мозге реальностью и позволяет проводить адекватное неврологическое обследование маленького пациента в раннем послеоперационном периоде, своевременно распознать развившееся осложнение.

Особенности клинического течения заболевания центральной нервной системы наряду с физиологическими особенностями каждого возрастного периода педиатрических пациентов ставят перед нейроанестезиологом задачу тщательного планирования тактики анестезиологического пособия для проведения нейрохирургического вмешательства и диагностических процедур [26–28].

Пропофол и его клеточные эффекты вызывают несомненный интерес у исследователей. Так, в литературе имеются данные о возможном влиянии пропофола на супрессию человеческих нейтрофилов и активацию комплемента in vitro, связанные с его липидным носителем [29, 30]. В допустимых клинических концентрациях пропофол вызывает супрессию хемотаксиса нейтрофилов [29, 30]. Эффекты пропофола в отношении подавления пролиферации были выявлены только у полиморфно-ядерных лейкоцитов, полученных от пациентов в критическом состоянии, у которых была первичная иммуносупрессия [31]. Не было обнаружено также уменьшения пролиферации лимфоцитов и высвобождения цитокинов в ответ на эндотоксин в общей культуре крови, полученной от здоровых добровольцев [29, 31]. На модели животных с эндотоксин-индуцированной травмой легких пропофол оказывал противовоспалительный эффект [32]. Молекулярный механизм этого до сих пор не изучен. Тем не менее нет данных, свидетельствующих, что пропофол подавляет активацию транскрипционного фактора NF-kB [31]. До сих пор предполагается, что пропофол вызывает только клеточно-опосредованные иммуномодулирующие эффекты на врожденный иммунитет, и что эти эффекты могут быть обусловлены его растворимостью в жирах [29, 33]. Какие эффекты может вызывать пропофол у детей младшей возрастной группы при кратковременном воздействии без хирургического вмешательства? Данный вопрос побудил авторов к проведению настоящего исследования.

Цель исследования — изучение возможного влияния внутривенной анестезии (седации) пропофолом на баланс некоторых цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α) и уровень белка S100B в плазме крови у детей первого года жизни с краниостенозом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Выполнено проспективное когортное одноцентровое клиническое исследование 20 пациентам в возрасте от 1 до 12 мес. (8,13 ± 3,62 года), 60 % мальчиков и 40 % девочек с диагнозом несиндромальных форм краниостенозов, средним весом 8,87 ± 2,83 кг. Перед хирургическим реконструктивным этапом всем детям выполняли МРТ-исследование головного мозга в условиях внутривенной седации пропофолом. Соматически все пациенты не имели каких-либо отклонений, не принимали лекарственных средств, из анамнеза известно — без хирургических вмешательств, по лабораторным данным, выполненным при поступлении в клинику, укладывались в показатели возрастной нормы. По классификации Американского общества анестезиологов (ASA) пациенты были отнесены к I–II классу. Критерии исключения из исследования: рождение на сроке до 37 нед. гестации (недоношенные и глубоконедоношенные дети), с хроническими заболеваниями, принимающие препараты на постоянной основе, которые могут искажать картину маркеров системного воспалительного ответа (СВО); дети с грубым неврологическим дефицитом, декомпенсированные формы краниостенозов; пациенты, перенесшие вирусную или бактериальную инфекцию менее чем за 4 нед. до даты нейровизуализационного исследования. Для проведения седации пропофолом с целью выполнения МРТ головного мозга родители оформляли бланк информированного согласия, заверенного личной подписью, на проведение анестезии (седации) и забор образцов крови. Комитетом по этике ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России было вынесено положительное решение о проведении данного исследования (выписка № 07112019 из заседания Этического комитета № 11-19 от 11 ноября 2019 г.). Периферический венозный катетер устанавливали до проведения МРТ. Первый забор образца крови выполнялся до подачи внутривенного гипнотика. Затем анестезиологическое пособие состояло из индукции пропофола в дозе 2–3 мг/кг с переходом на поддерживающую дозу 2,5 мг/(кг · ч⁻¹) внутривенно микроструйно с помощью МРТ-совместимого инфузомата в течение всего периода выполнения МРТ. Осуществлялся мониторинг витальных функций (частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, неинвазивного артериального давления, SpO₂, etCO₂) с помощью МРТ-совместимого монитора. Весь этап исследования с седацией пропофолом выполняли на спонтанном дыхании. По окончании исследования прекращали подачу пропофола, выполняли второй забор образца крови. Осложнений проведения анестезии ни в одном случае не было зафиксировано. Полученные образцы крови были немедленно транспортированы в лабораторию, при комнатной температуре производилось центрифугирование пробирок для получения сыворотки. Для анализа уровней цитокинов и белка S100B образцы сыворотки были заморожены и хранились при температуре –36 °С. Концентрацию интерлейкинов IL-6, IL-8, IL-10 и фактора некроза опухоли (ФНО-α) в крови определяли на иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite 1000 (Diagnostics Products Corporation Cirrus Inc, DPC, США) с помощью наборов производителя Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd. (Великобритания). Согласно прилагаемым инструкциям чувствительность метода для ИЛ-6 составляет 2 пг/мл, ИЛ-8 — 5 пг/мл, ИЛ-10 — 1 пг/мл, ФНО-α — 1,7 пг/мл. Концентрацию нейроспецифического белка S100B в крови определяли иммуноферментным методом на анализаторе планшетного типа Personal Lab (Adaltis, Италия) с помощью набора CanAg S100 EIA (Fujirebio Diagnostics, Швеция) согласно инструкции, прилагаемой производителем. Нижний порог чувствительности составляет 50 нг/л. Референсные значения в крови, указанные производителем, составляют ниже 90 нг/л.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программ Statistica 10, SPSS 2019. При сравнительно небольшой величине изменений показателя использовался непараметрический критерий Вилкоксона — аналог парного критерия Стьюдента (t-критерий для зависимых выборок) для парных сравнений. Критический уровень значимости принят за р < 0,05. Результаты, полученные после обработки данных, занесены в таблицу и представлены в виде графических рисунков.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При средней продолжительности воздействия пропофола (29 ± 4,93 мин) у обследованных пациентов выявлен достоверный подъем уровня цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови (р = 0,004). Уровень провоспалительного цитокина ИЛ-8 оставался, практически, неизменным, однако по данным среднего значения имел некоторую тенденцию к снижению. Значения противовоспалительного интерлейкина ИЛ-10 не отличались до и после воздействия пропофола (p > 0,05). По нашим данным, пропофол в дозе 2,5 мг/(кг · ч⁻¹) не оказал существенного влияния на изменение концентрации ФНО-α (p > 0,05) (см. таблицу, рис. 1).

 

Таблица. Концентрация некоторых цитокинов и нейроспецифического белка S100B до и после использования пропофола

Table. Concentration of several cytokines and neurospecific protein S100B before and after propofol administration

Циркулирующий интерлейкин в сыворотке крови	До пропофола *	После пропофола *	Статистическая значимость
ИЛ-6, пг/мл	3,39 ± 1,15	4,89 ± 2,62	0,004
ИЛ-8, пг/мл	9,50 ± 4,18	9,16 ± 4,68	0,725
ИЛ-10, пг/мл	2,51 ± 3,19	2,15 ± 2,76	0,562
ФНО-α, пг/мл	9,93 ± 1,55	9,89 ± 1,69	0,858
S100B, нг/л	297,30 ± 89,75	277,64 ± 124,76	0,369

* Данные среднего значения и стандартного отклонения (Me ± SD).

* Mean and standard deviation data (Me ± SD).

 

Рис. 1. Динамика концентрации цитокинов до и после воздействия пропофола

Fig. 1. Dynamics of cytokine concentration before and after exposure to propofol

 

При внутривенной седации пропофолом 2,5 мг/(кг · ч⁻¹) отмечалось статистически незначимое снижение концентрации нейроспецифического белка S100B (p > 0,05) (см. таблицу; рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика концентрации белка S100B до и после воздействия пропофола

Fig. 2. Dynamics of S100B concentration before and after exposure to propofol

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученный результат в виде повышения уровня ИЛ-6 после непродолжительной седации пропофолом в процессе проведения МРТ-исследования головного мозга у детей первого года жизни без хирургического стимула (до реконструктивного нейрохирургического вмешательства) демонстрирует, по нашему мнению, возможные механизмы общей реакции детского организма на действие анестетика [34]. Некоторые авторы публикуют результаты в виде незначительного снижения концентрации ИЛ-6 либо неизменных его значений [33]. Очевидно, триггером для запуска гуморальной реакции в виде изменения концентраций некоторых биологически активных веществ — цитокинов про- и противовоспалительного звена иммунного ответа — может быть любой анестетический агент.

В соответствии с результатами, отсутствуют достоверные различия в концентрации ИЛ-8 и ИЛ-10 до и после воздействия пропофола [34]. Полученные нами данные о неизменной концентрации ИЛ-8 и ИЛ-10 совпадают с результатами некоторых зарубежных коллег [31, 33]. Уровень ФНО-α у пациентов, вошедших в исследование, изначально был в высокой концентрации, и при использовании пропофола его концентрация не изменилась. Такие выводы также совпадают с исследованиями зарубежных коллег в контексте изучения антиоксидантных свойств пропофола [30]. По данным литературы, пропофол не вызывает увеличения синтеза ФНО-α и усиления провоспалительного пула цитокинов [30, 35]. Что же касается исходных высоких значений ФНО-α в исследуемой группе, то, предположительно, это может быть связано с наличием основного заболевания в виде преждевременно закрывшегося черепного шва с формированием краниостеноза и длительно существующей локальной компрессией головного мозга в компенсированном виде (без проявления каких-либо клинических признаков).

В исследованиях на взрослой популяции и у детей подросткового возраста было показано, что активация нейровоспаления, обусловленная действием общих анестетиков, в отдаленных результатах приводила к запуску нейродегенеративных процессов и ухудшению нейрокогнитивных функций [31, 35].

В нашем исследовании при непродолжительной седации пропофолом не было выявлено статистически достоверного изменения концентрации нейроспецифического белка S100B, который представлен преимущественно в глиальных клетках головного мозга и в субпопуляциях нейронов. Интерпретировать полученные данные, с нашей точки зрения, можно следующим образом: фактор, влияющий на динамику исследуемых показателей (в нашем случае это анестетик, его время воздействия, группа детей) — уровни цитокинов и нейронального повреждения (белок S100B) — является недостаточно сильным; необходимо изменить условия для дальнейшего исследования — увеличить число выборки исследуемых пациентов или увеличить время воздействия анестетика.

Резюмируя, у детей младшего возраста в условиях развивающегося мозга при наличии сложной нейрохирургической патологии в виде краниостеноза, когда есть локальная компрессия головного мозга, риски формирования неврологического дефицита, включая нейрокогнитивную дисфункцию, очень велики. Этим необходимо руководствоваться при выборе того или иного метода анестезии и общего анестетика с учетом их возможного влияния на механизмы нейровоспаления и нейротоксичности. В случае проведения нейрохирургического вмешательства перед анестезиологом стоит задача выбора метода общей анестезии с минимальным «нейротоксичным» влиянием, что может положительно сказываться на дальнейшем развитии мозга [31, 33].

ВЫВОДЫ

1. При непродолжительном воздействии гипнотика пропофола у детей в возрасте до 1 года с краниостенозом без хирургического вмешательства на этапе выполнения МРТ-исследования головного мозга отмечается достоверное повышение значений провоспалительного ИЛ-6.
2. Статистически значимого изменения концентрации нейроспецифического белка S100B в плазме крови после проведенной седации пропофолом для обеспечения МРТ-исследования головного мозга у детей с краниостенозом не обнаружено.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / DISCLAIMERS

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Viktoriia I. Gurskaya

Almazov National Medical Research Centre of the Ministry of Health of Russian Federation

Author for correspondence.
Email: vicadoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6168-6523
SPIN-code: 6799-8269

anesthesiologist-resuscitator

Russian Federation, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, 197341

Vadim P. Ivanov

Almazov National Medical Research Centre of the Ministry of Health of Russian Federation

Email: drviom@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1009-4077
SPIN-code: 8132-1735

neurosurgeon

Russian Federation, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, 197341

Vitalii Yu. Novikov

Almazov National Medical Research Centre of the Ministry of Health of Russian Federation

Email: vitalnovikov68@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5370-3725
SPIN-code: 2247-8301
Scopus Author ID: 219564

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, 197341

Natalia V. Draygina

Almazov National Medical Research Centre of the Ministry of Health of Russian Federation

Email: nvdryagina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8595-6666
SPIN-code: 1916-2139
Scopus Author ID: 594512

Cand. Sci. (Med.), doctor of clinical laboratory diagnostics

Russian Federation, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, 197341

Irina A. Savvina

Almazov National Medical Research Centre of the Ministry of Health of Russian Federation; St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: irinasavvina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5655-510X
SPIN-code: 7673-6130
Scopus Author ID: 426036

Dr. Sci. (Med.), associate professor, anesthesiologist-resuscitator

Russian Federation, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, 197341; Saint Petersburg

References

Supplementary files