Risk assessment of cardiac surgery-associated acute kidney injury in children with septal heart defects undergoing cardiopulmonary bypass: a cohort study

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

У детей с врождёнными пороками сердца (ВПС) в послеоперационном периоде нередко наблюдается развитие острых органных дисфункций. Почечная дисфункция является одним из наиболее частых осложнений у детей после вмешательств в условиях искусственного кровообращения [1]. В зависимости от степени почечной дисфункции, её присоединение может как не сопровождаться никакими клиническими проявлениями и оставаться исключительно лабораторной находкой, так и осложнять течение послеоперационного периода [2] за счёт большей потребности в инфузии катехоламинов, увеличения длительности механической вентиляции лёгких, роста продолжительности нахождения в отделении интенсивной терапии и стационаре. Случаи тяжёлого острого повреждения почек (ОПП) требуют применения методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) и характеризуются наивысшей заболеваемостью и летальностью в этой группе пациентов [3]. Долгосрочным отрицательным исходом ОПП является возрастание рисков формирования хронической болезни почек и экстраренальной коморбидности, кроме того, ожидаемая продолжительность жизни у этих пациентов ниже [4]. Каждый случай тяжёлого ОПП предполагает увеличение финансовых затрат на лечение пациента [5], что является негативным результатом с точки зрения системы здравоохранения.

Ассоциированное с кардиохирургией ОПП, принято рассматривать как отдельный фенотип ОПП [6], учитывая уникальный паттерн патофизиологических изменений, возникающих во время искусственного кровообращения [7], и влияние миокардиальной дисфункции в раннем послеоперационном периоде [8].

Несмотря на выраженность влияния почечной дисфункции на течение послеоперационного периода, её диагностика у детей сопряжена с рядом проблем. Единственная валидная диагностическая опция для выявления ОПП — это модифицированные педиатрические критерии KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), основывающиеся на динамике концентрации сывороточного креатинина. Кроме того, что сывороточная концентрация последнего характеризуется высокой вариабельностью в зависимости от возраста, массы тела и пола ребенка, для неё также характерен медленный рост, что может приводить к достижению требуемого порога в 50% от исходного уровня лишь спустя не менее 24 ч [9]. Критерий темпа диуреза может быть также затруднительно использовать в кардиохирургии в связи с непостоянством этого показателя, особенно в первые несколько часов после операции и частым использованием диуретических препаратов [10]. Учитывая недостатки критериев KDIGO, было инициировано множество исследований по поиску альтернативы, и в настоящее время наиболее хорошо изученной является возможность использования биомаркеров повреждения почек, которые показывают обнадёживающие результаты как с точки зрения ускорения выявления почечной дисфункции, так и с точки зрения меньшей зависимости от антропометрических показателей, что потенциально может способствовать раннему превентивному началу терапии или использованию мер по ограничению воздействия факторов повреждения почек в периоперационном периоде [11].

Принимая во внимание сложности диагностики ОПП у детей после кардиохирургических вмешательств, в фокусе внимания исследователей также становится выявление и устранение потенциальных факторов риска развития этого осложнения. Одно из таковых — интраоперационная трансфузия донорских компонентов крови. В связи с техническими особенностями обеспечения искусственного кровообращения у детей, интраоперационная трансфузия эритроцитсодержащих компонентов донорской крови выполняется с целью профилактики выраженной гемодилюции, возникающей при снятии зажимов с контура экстракорпоральной циркуляции крови и начале искусственного кровообращения [12]. Рестриктивный подход к трансфузии компонентов донорской крови является широко обсуждаемой темой [13], поскольку он не только безопасен для пациента [14], но и сопровождается меньшей выраженностью как синдрома системного воспалительного ответа [15], так и органных дисфункций, например послеоперационной когнитивной дисфункции [16]. Учитывая доказанный вклад трансфузии в развитие экстраренальных органных дисфункций, исследование роли трансфузии в развитии ОПП вызывает значительный интерес и представляется перспективным. Таким образом, рестриктивная стратегия интраоперационной трансфузии может не только обладать способностью снижения риска развития ОПП, но и улучшить как ранние, так и отдалённые исходы коррекции ВПС у детей.

Цель исследования

Установить факторы риска развития ОПП у детей с септальными дефектами сердца после кардиохирургических вмешательств, выполняемых в условиях искусственного кровообращения, и оценить их прогностическую значимость.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено проспективное одноцентровое когортное исследование.

Условия проведения исследования

Исследование выполнено на базе отделения анестезиологии и реанимации Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ) в период с октября 2023 г. по май 2025 г.

Критерии соответствия (отбора)

Критерии включения: дети в возрасте от 6 до 36 мес., весом от 5 до 15 кг, которым выполнялось плановое вмешательство с целью коррекции изолированного дефекта межпредсердной или межжелудочковой перегородки сердца. Законные представители детей, удовлетворяющих критериям, предоставили информированное добровольное согласие об участии в исследовании.

Критерии невключения: отказ законных представителей от подписания информированного добровольного согласия об участии в исследовании, вмешательство по экстренным или неотложным показаниям, исходная анемия [принятая в исследовании граница для предоперационной концентрации гемоглобина (Hb) крови составила 100 г/л], возраст младше 6 мес. или старше 36 мес., вес более 15 кг или менее 5 кг, применение гипотермии во время искусственного кровообращения, сочетание ВПС, эпизоды незапланированной гипотензии или нестабильной гемодинамики в периоперационном периоде, заболевания или аномалии урологического спектра.

Критерии исключения: потери данных, развитие инфекционных осложнений в послеоперационном периоде, отказ от продолжения участия в исследовании.

Описание критериев соответствия

Критерии включения установлены исходя из рекомендуемых сроков коррекции септальных дефектов сердца, характеризующихся отсутствием значимого шунтирования крови, а также с учётом отклонения показателя Z-score массы тела в пределах трёх стандартных отклонений (± 3 SD) от популяционной нормы.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

Выявление ОПП у детей в послеоперационном периоде основывалось на модифицированных педиатрических критериях KDIGO.

Дополнительные показатели исследования

Концентрация биомаркеров повреждения почек в сыворотке крови и в моче определялась методом иммуноферментного анализа в лаборатории отдела экспериментальной медицины НИИ КПССЗ.

Методы измерения целевых показателей

Объём клинико-лабораторной диагностики включал оценку клинического и биохимического анализов крови в динамике (накануне операции, через 16 ч после операции), клинического анализа мочи через 16 ч после операции, оценку темпа почасового диуреза в первые послеоперационные сутки, оценку содержания маркеров повреждения почек [нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин (NGAL), белок, связывающий жирные кислоты, печёночного типа (L-FABP), молекула повреждения почки 1 (KIM-1), интерлейкин 18 (IL-18)] в сыворотке крови и моче в трёх контрольных точках: через 10 мин после установки уретрального катетера (1), перед наложением кожных швов (2) и через 16 ч после окончания операции (3). Кровь пациентов в объёме 2 мл в пробирках с прокоагулянтом центрифугировали при 5000 оборотов в течение 10 мин. Мочу пациентов в объёме 2 мл в стеклянных пробирках центрифугировали при 3000 оборотов в течение 5 мин. Супернатант в обоих случаях стерильным образом переливали в микроцентрифужные ёмкости, в течение 20 мин транспортировали в лабораторию и подвергали заморозке при температуре –70 ℃ для хранения. Непосредственно перед проведением иммуноферментного анализа образцы размораживались на водяной бане при комнатной температуре.

Иммуноферментный анализ выполняли с использованием диагностических наборов: NGAL [ELISA Kit for Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL), Cloud-Clone Corp., SEB388Hu, Китай], L-FABP [ELISA Kit for Fatty Acid Binding Protein 1, Liver (FABP1), Cloud-Clone Corp., SEB566Hu, Китай], KIM-1 [ELISA Kit for Kidney Injury Molecule 1 (Kim1), Cloud-Clone Corp., SEA785Hu, Китай], IL-18 [ELISA Kit for Interleukin 18 (IL18), Cloud-Clone Corp., SEA064Hu, Китай].

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки

Уровень значимости для признания различий статистически значимыми был принят на уровне р = 0,05. Для расчёта объёма выборки применяли Кокрейновскую формулу:

$n=\left(t^2\times P\times Q\right)/e^2$,

где t — значение критерия Стьюдента для заданного уровня значимости (при принятой в исследовании p = 0,05 соответствует 1,96), e — допустимая ошибка в процентах (принята за 10%), P — процент случаев с изучаемым признаком (принята за 30,0%), Q — процент случаев без изучаемого признака (принята за 70,0%). Согласно расчёту, статистическая мощность будет достигнута при включении в исследование 80 пациентов. При достижении поставленных в исследовании целей допускалось досрочное его завершение.

Статистические методы

Для обработки полученных статистических данных использовали пакет программного обеспечения для статистического анализа jamovi версии 2.7.8.0. Ввиду того, что распределение большинства данных не являлось нормальным (критерий Шапиро–Уилка, р < 0,05), применяли непараметрические методы анализа. Данные представлены в виде медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей [Q₁; Q₃]. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции Спирмена (ρ). Для сравнения двух независимых выборок использовал U-критерий Манна–Уитни. Статистический анализ номинальных данных проводили с использованием критерия χ² Пирсона. В связи с наличием малых частот в таблицах сопряжённости, для подтверждения статистической значимости также применяли точный критерий Фишера. Для оценки силы ассоциации и риска рассчитывали отношение шансов (ОШ) с определением 95% доверительного интервала (95% ДИ). Логистическую регрессию оценивали с помощью критерия R² Макфаддена, с расчётом ОШ и 95% ДИ. Для оценки диагностической значимости проводили ROC-анализ с расчётом площади под кривой (AUC); оптимальный порог отсечки определяли по максимуму индекса Юдена. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки

Всего за указанный период времени в НИИ КПССЗ было проведено 91 оперативное вмешательство пациентам с септальными дефектами сердца. Из них критериям включения не удовлетворяли 11 детей, таким образом, для дальнейшего исследования были отобраны 80 детей. По различным причинам из исследования были исключены 13 детей: для 6 детей не удалось зафиксировать концентрацию биомаркеров повреждения почек в контрольной точке 3; у 3 детей отмечалась гемодинамическая нестабильность в послеоперационном периоде, у 1 ребёнка была выявлена стриктура уретры, не диагностированная ранее, 1 ребёнок был исключен в связи с присоединением вирусной инфекции дыхательных путей, родители 2 детей отказались от участия в исследовании после включения в него. Таким образом, окончательное количество включенных в исследование детей составило 67. Формирование выборки представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Последовательность формирования выборки исследования.

Fig. 1. Study participant selection flowchart.

 

Характеристики выборки

Предоперационные антропометрические и лабораторные показатели детей, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по прикроватной формуле Шварца: СКФ = k × Рост (см) / Креатинин (мкмоль/л). Принято значение k = 0,413. Площадь поверхности тела рассчитана по формуле Дюбуа и Дюбуа. Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс рассчитывали как прямое соотношение абсолютного количества нейтрофилов и лимфоцитов в клиническом анализе крови.

 

Таблица 1. Сравнение групп по предоперационным характеристикам

Table 1. Comparison of preoperative characteristics between groups

Показатель	Группа		p
	без ОПП (n = 47)	ОПП (n = 20)
Рост, см (Ме [Q1; Q3])	78 [70; 85]	67 [60; 70, 5]	< 0,001
Вес, кг (Ме [Q1; Q3])	9,4 [7, 95; 12, 2]	7,05 [5, 65; 8, 2]	0,001
Площадь поверхности тела, м2 (Ме [Q1; Q3])	0,44 [0, 38; 0, 54]	0,35 [0, 29; 0, 39]	0,001
Возраст на момент операции, мес. (Ме [Q1; Q3])	15 [9; 26]	5,5 [3, 75; 10, 0]	< 0,001
Диагноз, n (%): дефект межпредсердной перегородки дефект межжелудочковой перегородки	31 (83,8) 16 (53,3)	6 (16,2) 14 (46,7)	0,008
Пол, n (%) М Ж	15 (62,5) 32 (74,4)	9 (37,5) 11 (25,6)	0,307
Креатинин, исходное значение, мкмоль/л (Ме [Q1; Q3])	29,0 [25, 0; 35, 5]	21,5 [18, 0; 25, 0]	< 0,001
Скорость клубочковой фильтрации, исходная, мл/(мин × 1,73 м2) (Ме [Q1; Q3])	94,9 [82, 8; 109, 5]	119,5 [103, 4; 139, 3]	0,001
Эритроциты, исходное значение, 1/1012 (Ме [Q1; Q3])	4,56 [4, 35; 4, 76]	4,20 [4, 01; 4, 56]	0,004
Нейтрофилы, исходное значение, % (Ме [Q1; Q3])	26,9 [18, 7; 36, 45]	18,55 [16, 1; 25, 43]	0,01
Лимфоциты, исходное значение, % (Ме [Q1; Q3])	62,2 [49, 8; 69, 45]	66,2 [59, 7; 72, 98]	0,168
Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (Ме [Q1; Q3])	0,43 [0, 27; 0, 70]	0,27 [0, 22; 0, 42]	0,02
Гемоглобин, исходное значение, г/л (Ме [Q1; Q3])	121,0 [116, 5; 126, 5]	113,0 [106, 0; 120, 75]	0,022
Гематокрит, исходное значение, % (Ме [Q1; Q3])	36,0 [34, 6; 37, 4]	33,5 [31, 83; 34, 98]	0,002

Примечание. ОПП — острое повреждение почек. Для диагноза указана частота развития ОПП в каждой группе; p рассчитано с помощью критерия χ² Пирсона.

 

Основные результаты исследования

Анализ характеристик течения интраоперационного периода представлен в табл. 2. Группы детей с ОПП и без послеоперационной почечной дисфункции статистически значимо различаются по длительности искусственного кровообращения и пережатия аорты, исходному содержанию гемоглобина в крови и объёму интраоперационной трансфузии донорских эритроцитсодержащих компонентов крови.

 

Таблица 2. Сравнение групп по интраоперационным характеристикам (Ме [Q₁; Q₃])

Table 2. Comparison of intraoperative characteristics between groups (Ме [Q₁; Q₃])

Показатель	Группа		р
	без ОПП (n = 47)	ОПП (n = 20)
Длительность искусственного кровообращения, мин	54,0 [42, 0; 71, 5]	73,5 [52, 0; 99, 5]	0,023
Длительность пережатия аорты, мин	29,0 [21, 0; 41, 5]	38,5 [30, 5; 60, 25]	0,014
Лактат, исходное значение, ммоль/л	1,05 [0, 83; 1, 37]	0,9 [0, 7; 1, 1]	0,099
Лактат, наивысший уровень во время ИК, ммоль/л	1,9 [1, 6; 2, 4]	1,9 [1, 6; 2, 4]	0,994
PaO2, исходный уровень, мм рт. ст.	139 [117; 162]	133,0 [114, 25; 141, 75]	0,568
PaO2, наименьший уровень во время ИК, мм рт. ст.	140 [120; 174]	123,0 [100, 0; 181, 8]	0,528
Гемоглобин, исходное значение, г/л	104,0 [99, 0; 112, 5]	100 [88; 107]	0,046
Гематокрит, исходное значение, %	32,0 [30, 7; 34, 8]	31,0 [27, 1; 33, 2]	0,059
Гемоглобин, наименьшее значение во время ИК, г/л	78 [72; 83]	72,0 [69, 0; 75, 5]	0,058
Гематокрит, наименьшее значение во время ИК, %	24,2 [22, 1; 26, 0]	23,0 [21, 85; 23, 65]	0,041
Объём трансфузионной среды / вес ребёнка, мл/кг	12,0 [0; 16, 08]	20,7 [13, 6; 43, 6]	0,002
SvO2, наименьшее значение во время ИК, %	63,5 [61, 0; 66, 0]	61 [57; 63]	0,023
NIRS, наименьшее значение во время ИК, %	71,0 [68, 25; 74, 0]	69 [63; 73]	0,12

Примечание. ИК — искусственное кровообращение, PaO₂ — парциальное давление кислорода в артериальной крови, SvO₂ — насыщение гемоглобина венозной крови кислородом, NIRS — значение мониторинга ближней инфракрасной спектроскопии, ОПП — острое повреждение почек.

 

Основные показатели течения послеоперационного периода представлены в табл. 3. Для подсчёта VI-Score (вазотропно-инотропный индекс) применяли формулу VI-S = допамин + (100 × эпинефрин), где дозы допамина и эпинефрина исчислялись в мкг/(кг × мин). Поскольку не применялись другие вазоактивные и/или инотропные препараты, их слагаемые вырождались в нуль и не оказывали влияния на конечное значение в формуле. Поскольку все дети не имели респиратороных показаний для искусственной вентиляции лёгких, для всех значение VI (индекс вентиляции) было принято равным нулю. Значения VVR-Score (шкала вазоактивно-вентиляционно-ренальных нарушений) рассчитывали по формуле:

$VVR-Score=VI‐S+VI+\left[\left(Креатини{н}_{наибольшее значение}-Креатини{н}_{исходное значение}\right)\times 10\right]$.

 

Таблица 3. Сравнение характеристик течения послеоперационного периода (Ме [Q₁; Q₃])

Table 3. Comparison of postoperative characteristics between groups (Ме [Q₁; Q₃])

Показатель	Группа		р
	без ОПП (n = 47)	ОПП (n = 20)
Лактат через 16 ч после операции, ммоль/л	1,2 [1, 0; 1, 4]	1,5 [1, 35; 1, 6]	0,002
Креатинин, наибольшее значение за 7 сут, мкмоль/л	31,0 [27, 5; 39, 0]	35 [30; 43, 25]	0,135
Скорость клубочковой фильтрации, наименьшее значение за 7 сут, мл/(мин × 1,73 м2)	87,85 [77, 52; 104, 75]	67,49 [56, 23; 77, 84]	< 0,001
Нейтрофилы через 16 ч после операции, 1 × 109/л	73,1 [63, 75; 77, 65]	73,9 [63, 15; 77, 75]	0,995
Лимфоциты через 16 ч после операции, 1 × 109/л	17,9 [13, 3; 23, 5]	16,55 [14, 15; 23, 13]	0,934
Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс	3,99 [2, 69; 5, 82]	4,53 [2, 71; 5, 53]	0,853
Гемоглобин через 16 ч после операции, г/л	111 [104; 120]	113,0 [106, 75; 118, 25]	0,451
Гематокрит через 16 ч после операции, %	33,0 [30, 85; 35, 2]	33,15 [30, 8; 34, 55]	0,924
Шкала VI-Score, балл	0 [0; 5]	5,0 [3, 75; 10, 0]	0,021
Шкала VVR-Score, балл	1,58 [0, 06; 5, 90]	7,6 [5, 28; 11, 47]	< 0,001
Длительность ИВЛ, ч	6 [3; 9]	8,0 [5, 0; 12, 5]	0,17
Объём полученной жидкости за первые сутки, мл/кг	69,30 [53, 91; 80, 96]	81,37 [64, 88; 96, 3]	0,075
Длительность нахождения в ОРИТ, ч	24,0 [23, 5; 48, 0]	48,0 [43, 75; 84, 5]	0,005
Длительность госпитализации, сут	8 [5; 9]	9,0 [5, 0; 11, 25]	0,088

Примечание. VI-Score — вазотропно-инотропный индекс, VVR-Score — шкала вазоактивно-вентиляционно-ренальных нарушений, ИВЛ — искусственная вентиляция лёгких, ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии, ОПП — острое повреждение почек.

 

В случаях, когда в послеоперационном периоде не отмечалось значения концентрации сывороточного креатинина, превышающего предоперационный уровень, их разность также принималась равной нулю.

Среди 67 пациентов ОПП развилось в 20 случаях (29,85%). В 19 случаях почечная дисфункция соответствовала KDIGO I степени, у одного ребёнка была достигнута KDIGO II степени. Для оценки предиктивной способности и вычисления критических значений предоперационных и интраоперационных параметров в отношении риска развития ОПП был выполнен ROC-анализ, результаты которого представлены в табл. 4. Учитывая потенциал выявления риска развития ОПП интраоперационно, для антропометрических показателей, характеристик длительности операции и объёма трансфузии, был выполнен однофакторный логистический регрессионный анализ, результаты которого представлены в табл. 5.

 

Таблица 4. Результаты ROC-анализа для оценки предиктивной способности риска развития острого повреждения почек

Table 4. ROC analysis of predictive performance for AKI risk

Предиктор	AUC	Se	Sp	95% ДИ	p	Индекс Юдена	Точка отсечения
Вес, кг	0,694	0,615	0,81	0,527–0,862	0,023	0,425	7,68
Возраст на момент операции, мес.	0,745	0,846	0,738	0,582–0,909	0,003	0,584	10,5
Площадь поверхности тела, м2	0,701	0,769	0,667	0,539–0,864	0,015	0,436	0,397
Длительность искусственного кровообращения, мин	0,66	0,563	0,744	0,512–0,809	0,035	0,307	69
Длительность пережатия аорты, мин	0,673	0,75	0,605	0,528–0,818	0,019	0,355	30,5
Объём трансфузионной среды / вес ребёнка, мл/кг	0,737	0,575	0,698	0,587–0,888	0,002	0,448	13,763

 

Таблица 5. Результаты однофакторного логистического регрессионного анализа для клинико-анамнестических показателей Ме [Q₁; Q₃])

Table 5. Univariable logistic regression analysis of patients’ and procedure characteristics Ме [Q₁; Q₃])

Предиктор	Вклад	p	ОШ	95% ДИ	R2	AUC	При значении отсечки 0,35
							Sp	Se
Вес, кг	–0,25	0,02	0,779	0,631–0,961	0,11	0,751	0,766	0,7
Возраст на момент операции, мес.	–0,06	0,051	0,941	0,886–1,0	0,094	0,772	0,723	0,85
Длительность искусственного кровообращения, мин	0,026	0,014	1,0261	1,005–1,047	0,081	0,677	0,766	0,5
Длительность пережатия аорты, мин	0,03	0,024	1,034	1,004–1,064	0,066	0,691	0,787	0,4
Объём трансфузионной среды / вес ребёнка, мл/кг	0,042	0,019	1,043	1,007–1,081	0,085	0,74	0,891	0,45

 

Дополнительные результаты исследования

Дополнительной диагностической опцией в исследовании выступало определение концентрации биомаркеров повреждения почек (NGAL, L-FABP, KIM-1, IL-18) в сыворотке крови и в моче в трёх контрольных точках: через 10 мин после установки уретрального катетера, перед наложением кожных швов и через 16 ч после окончания операции. Статистически значимые различия по концентрации биомаркеров повреждения почек между исследуемыми группами обнаружены только для L-FABP в моче, результаты сравнения представлены в табл. 6.

 

Таблица 6. Сравнительный анализ групп по динамике концентрации L-FABP в моче (Ме [Q₁; Q₃])

Table 6. Changes in urinary L-FABP concentrations across groups (Ме [Q₁; Q₃])

Показатель	Группа		р
	без ОПП (n = 47)	ОПП (n = 20)
L-FABPu – 2, нг/мл	0,386 [0, 22; 0, 753]	0,952 [0, 437; 2, 84]	0,009
L-FABPu – 2 / L-FABPu – 1	1,171 [0, 811; 2, 267]	1,546 [1, 055; 7, 552]	0,039
L-FABPu – 3 / L-FABPu – 2	0,933 [0, 7; 1, 236]	0,606 [0, 28; 0, 813]	0,014

Примечание. Здесь и в табл. 7–11: L-FABP — белок, связывающий жирные кислоты, печёного типа. Подстрочным индексом «u» отмечено измерение концентрации в моче, индексами 1, 2 и 3 — контрольные точки.

 

Выполнен корреляционный анализ концентраций маркеров повреждения почек с ростом концентрации сывороточного креатинина и с удельным объёмом трансфузии, который определялся как отношение объёма интраоперационно применённых эритроцитсодержащих донорских компонентов крови к весу ребенка. Наиболее статистически значимые результаты корреляционных анализов суммированы в табл. 7 и 8 соответственно. Принимая во внимание наличие корреляционных связей, демонстрирующих связь концентрации биомаркеров повреждения почек с развитием ОПП в послеоперационном периоде, был выполнен ROC-анализ для оценки способности биомаркеров выступать предикторами риска развития ОПП и оценки критических значений их концентраций и показателей её динамики между контрольными точками. Наиболее значимые результаты анализа представлены в табл. 9.

 

Таблица 7. Корреляционный анализ концентраций биомаркеров повреждения почек с приростом концентрации сывороточного креатинина

Table 7. Correlation between kidney injury biomarker concentrations and serum creatinine increase

Биомаркер	Прирост концентрации сывороточного креатинина
	Rho	p
NGALb – 3 / NGALb – 2	–0,236	0,065
NGALu – 3, нг/мл	–0,232	0,069
NGALu – 3 / NGALu – 2	–0,288	0,024
L-FABPb – 2, нг/мл	0,231	0,067
KIM-1b – 2, нг/мл	–0,213	0,090
KIM-1b – 3, нг/мл	–0,222	0,081
KIM-1b – 2 / KIM-1b – 1	0,256	0,043
IL-18b – 3 / IL-18b – 2	–0,264	0,040
IL-18b – 3 / IL-18b – 1	–0,248	0,052
IL-18u – 3, нг/мл	–0,284	0,025

Примечание. Здесь и в табл. 8: подстрочным индексом «b» отмечено измерение концентрации в сыворотке крови.

 

Таблица 8. Корреляционный анализ объёма интраоперационной трансфузии с концентрацией биомаркеров повреждения почек

Table 8. Correlation between intraoperative transfusion volume and kidney injury biomarker concentrations

Биомаркер	Трансфузия/вес
	Rho	p
L-FABPb – 2, нг/мл	0,214	0,092
L-FABPb – 3, нг/мл	0,329	0,009
L-FABPu – 2, нг/мл	0,352	0,005
L-FABPu – 2 / L-FABPu – 1	0,258	0,043
L-FABPu – 3 / L-FABPu – 2	–0,54	< 0,001
KIM-1b – 3 / KIM-1b – 2	0,251	0,053
KIM-1b – 3 / KIM-1b – 1	0,244	0,059
IL-18u – 2, нг/мл	0,290	0,022
IL-18u – 3 / IL-18u – 2	–0,253	0,052

 

Таблица 9. Результаты ROC-анализа для оценки предиктивной способности риска развития острого повреждения почек по концентрации маркеров повреждения почек

Table 9. ROC analysis of kidney injury biomarker concentrations for postoperative AKI risk prediction

Предиктор	AUC	Se	Sp	95% ДИ	p	Индекс Юдена	Точка отсечения
L-FABPu – 2, нг/мл	0,702	0,706	0,636	0,560–0,844	0,005	0,342	0,497
L-FABPu – 2 / L-FABPu – 1	0,667	0,941	0,341	0,518–0,816	0,028	0,282	0,884
L-FABPu – 3 / L-FABPu – 2	0,747	0,846	0,714	0,595–0,899	0,001	0,56	0,754
IL-18u – 2, нг/мл	0,725	0,615	0,905	0,531–0,92	0,023	0,52	18,24
IL-18u – 3 / IL-18u – 2	0,703	0,538	0,905	0,501–0,906	0,049	0,443	0,497

 

Для концентраций биомаркеров повреждения почек был выполнен однофакторный регрессионный анализ, наиболее статистически значимые результаты которого представлены в табл. 10. Для выполнения многофакторного логистического регрессионного анализа из клинико-анамнестических факторов был выбран показатель удельного объёма трансфузии как характеризующийся, с одной стороны, одним из наиболее высоких уровней статистической значимости, с другой стороны, содержащий в себе связь с антропометрической характеристикой. Наибольший уровень статистической значимости продемонстрировала комбинация с концентрацией IL-18 в моче в контрольной точке 2. Результат многофакторного логистического регрессионного анализа представлен в табл. 11.

 

Таблица 10. Результаты однофакторного логистического регрессионного анализа для биомаркеров повреждения почек

Table 10. Univariable logistic regression analysis of kidney injury biomarkers

Предиктор	Вклад	p	ОШ	95% ДИ	R2	AUC	При значении отсечки 0,23
							Sp	Se
L-FABPu – 2, нг/мл	0,122	0,056	1,13	0,997–1,28	0,102	0,711	0,689	0,611
L-FABPu – 2 / L-FABPu – 1	0,092	0,077	1,096	0,99–1,213	0,101	0,668	0,644	0,556
L-FABPu – 3 / L-FABPu – 2	–1,3	0,053	0,272	0,073–1,02	0,0844	0,705	0,409	0,882
IL-18u – 2, нг/мл	0,055	0,018	1,056	1,01–1,106	0,128	0,626	0,533	0,444

 

Таблица 11. Многофакторная логистическая регрессия предикторов острого повреждения почек

Table 11. Multivariable logistic regression analysis of predictors for AKI

Предиктор	Вклад	p	ОШ	95% ДИ
Константа	–2,2966	< 0,001	–	–
Объём трансфузионной среды / вес ребёнка, мл/кг	0,0285	0,092	1,029	0,995–1,064
IL-18u – 2, нг/мл	0,051	0,03	1,052	1,005–1,102

Примечание. Примечание к модели: χ² = 12,7 (p = 0,002); R² Макфадена = 0,170; AUC = 0,755. При пороге отсечки 0,23: чувствительность (Se) — 66,7%, специфичность (Sp) — 70,5%.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В ходе исследования выявлены факторы риска развития ОПП у детей с септальными дефектами сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Из выявленных факторов потенциально модифицируемым в период госпитализации рассматривается удельный объём трансфузии. Показано, что рестриктивный подход к трансфузии позволяет снизить риск развития ОПП, в то же время доказывается безопасность метода с точки зрения интраоперационных показателей доставки кислорода тканям и послеоперационным исходам.

Ограничения исследования

1. Малый объём выборки. Предполагаемый объём выборки, исходя из расчётов, должен был составить 80 пациентов. Однако, учитывая выполнение поставленных задач, исследование было прекращено при включении 67 пациентов. В то же время, при включении в исследование большего количества пациентов могли быть получены более точные скорректированные показатели критических значений наиболее важных повреждающих факторов.
2. Включение в исследование только детей с септальными дефектами сердца, что, с одной стороны, позволило получить более однородную выборку, с другой — исключило из исследования детей с другими типами ВПС, которые характеризуются большей интенсивностью воздействия интраоперационных повреждающих факторов.
3. Малое количество контрольных точек для определения показателей в сыворотке крови, которое обусловлено профилактикой ятрогенной анемии, что могло привести к субоптимальному времени семплирования сыворотки крови и недооценке степени структурного повреждения паренхимы почек.
4. Исследование концентрации сразу четырёх биомаркеров в двух биологических жидкостях могло привести к выбору субоптимальных реперных точек, что также могло привести к недооценке степени структурных повреждений паренхимы почек, за счёт разной динамики концентрации биомаркеров.
5. Отсутствие возможности наблюдения долгосрочных исходов лечения в связи с переходом под дальнейшее наблюдение на амбулаторный этап по месту жительства.

Интерпретация результатов исследования

Среди 67 пациентов ОПП развилось в 20 случаях (29,85%). В 19 случаях почечная дисфункция соответствовала KDIGO I степени, у 1 ребёнка была достигнута KDIGO II степени. Это значение довольно близко к 31,65 и 33%, которые наблюдали в исследованиях B. Suieubekov и соавт. [17] и M. Gulia и соавт. [18] соответственно. Относительно низкий показатель частоты ОПП в данном исследовании объясняется тем, что были включены только пациенты с изолированным септальным дефектом сердца, представляющие наименьшую группу риска по развитию послеоперационных органных дисфункций. Этот выбор был обусловлен необходимостью исключения других важных факторов риска развития ОПП, таких как цианотичный ВПС, продлённое искусственное кровообращение, хирургический диастаз грудины, унивентрикулярная гемодинамика, период новорождённости [4], поскольку в этом случае группа пациентов характеризовалась бы высокой гетерогенностью.

Как следует из табл. 1, дети, у которых в послеоперационном периоде развилось ОПП, были статистически значимо младше, следовательно, имели более низкие вес, рост и площадь поверхности тела; характеризовались значимо более низкой концентрацией креатинина в сыворотке крови и более высокой СКФ до операции. Неочевидный и полностью противоположный взрослой практике вывод может быть объяснён тем, что у детей из группы ОПП более низкое содержание креатинина и более высокая СКФ лишь отражают меньший вес и возраст пациентов с ОПП. Пол не был ассоциирован с ОПП. Также необходимо отметить статистически значимую разницу между группами детей с ОПП и без ОПП по исходному содержанию гемоглобина и гематокрита в пользу более низких показателей в группе с ОПП, что характерно для более младших детей — физиологическая анемия. Значимые различия по качественному составу лейкоцитов между группами можно объяснить тем, что в группе детей с ОПП соотношение количества нейтрофилов к количеству лимфоцитов находится дальше от времени наступления так называемого второго перекрёста лейкоцитарной формулы.

Кроме того, у детей с дефектом межжелудочковой перегородки ОПП развивалось значимо чаще, чем у детей с дефектом межпредсердной перегородки, что объясняется более длительной экспозицией интраоперационных повреждающих факторов.

Таким образом, принципиальным предоперационным отличием детей из группы ОПП является более младший возраст на момент операции и наличие дефекта межпредсердной перегородки. Другие значимо отличающиеся показатели являются или производными от возраста (вес, рост, площадь поверхности тела), или характерны для более младшего возраста (низкая концентрация креатинина, высокая СКФ, физиологическая анемия, удалённость от срока наступления второго перекреста лейкоцитарной формулы).

Для возраста на момент операции определено пороговое значение в 10,5 мес. (AUC 0,745, 95% ДИ 0,582–0,909, Se 0,85, Sp 0,74, p = 0,003), что позволяет рекомендовать этот возраст как минимальный для выполнения радикальной коррекции септального дефекта сердца, при отсутствии противопоказаний.

Говоря об интраоперационном периоде (см. табл. 2), в группе детей с ОПП статистически значимо дольше длился период искусственного кровообращения и пережатия аорты. Группа детей с ОПП характеризуется более низкими показателями гемоглобина до начала основного этапа операции и наименьшими значениями гематокрита во время искусственного кровообращения перед трансфузией. Каждый из факторов упоминается как вносящий вклад в развитие ОПП у детей после кардиохирургических вмешательств в разных исследованиях. Таким образом, полученные результаты соответствуют данным работ других коллективов авторов [19].

Перед трансфузией в группе детей с ОПП также отмечалась значимо более низкая SvO₂. Учитывая известную роль трансфузии в развитии ОПП [19], применялся рестриктивный подход к использованию эритроцитсодержащих компонентов донорской крови. Несмотря на эту тактику, группы статистически значимо не отличались по показателям лактата крови и мониторинга NIRS головного мозга, что доказывает безопасность концепции и подтверждается поддержанием в допустимых пределах показателей транспорта кислорода и концентрации лактата в крови, что достигалось путём изменения параметров перфузии. Было продемонстрировано, что объём интраоперационно применённых эритроцитсодержащих трансфузионных сред является значимо различающимся показателем между двумя группами.

Определены пороговые значения для интраоперационных факторов риска развития ОПП: длительность искусственного кровообращения более 69 мин (AUC 0,685, 95% ДИ 0,535–0,836, Se 0,563, Sp 0,744, p = 0,016) и длительность пережатия аорты более 30,5 мин (AUC 0,698, 95% ДИ 0,549–0,846, Se 0,75, Sp 0,605, p = 0,009). Для удельного объёма трансфузии также определено пороговое значение в 13,763 мл/кг (AUC 0,719, 95% ДИ 0,560–0,877, Se 0,75, Sp 0,698, p = 0,006), что позволяет рекомендовать использовать объём трансфузии менее этой величины как метод профилактики ОПП, который в то же время является безопасным.

Анализируя характеристики послеоперационного периода (см. табл. 3), отмечено, что дети с почечной дисфункцией характеризовались статистически значимо более высоким содержанием лактата крови через 16 ч после операции, хотя показатель оставался в пределах референсных значений. Закономерно дети из группы ОПП имели значимо более низкую СКФ. Отсутствие статистической значимости по концентрации сывороточного креатинина между группами может быть объяснено возрастной неоднородностью. Также продемонстрированы значимо более высокие потребность в инотропных препаратах (отражена показателем VI-Score) и прирост содержания креатинина, закономерно и производный от этих параметров показатель VVR-Score был статистически значимо выше у этих детей. Полученные данные согласуются с результатами статьи, в которой показатель VVR-Score также показал наилучшие результаты для оценки исходов лечения у новорождённых детей после кардиохирургической операции [20]. Длительность ИВЛ была сопоставима у детей с ОПП и без послеоперационной почечной дисфункции, поскольку степень почечной дисфункции не оказывала влияния на респираторные показатели. Качественный состав лейкоцитов крови и показатели гемоглобина и эритроцитов статически значимо не различались между исследованными группами. Дети с ОПП значимо дольше находились в отделении реанимации и интенсивной терапии, что объясняется более тяжёлым течением послеоперационного периода: помимо большей потребности во введении симпатомиметиков, этим детям требовался больший объём внутривенной инфузии, по которому показано близкое к значимому различие между группами.

Для показателя VVR-Score была определена прогностическая ценность: пороговое значение 6,13 (AUC 0,820, 95% ДИ 0,699–0,942, Se 0,75, Sp 0,791, p < 0,0001) позволяет характеризовать ребёнка, как входящего в группу риска по развития ОПП.

По результатам однофакторного логистического регрессионного анализа для клинико-анамнестических показателей выявлен статистически значимый вклад каждого из этих показателей в развитие послеоперационного ОПП у детей после коррекции септального дефекта сердца в условиях искусственного кровообращения (см. табл. 5).

Таким образом, в предоперационном периоде предикторами риска развития ОПП у детей с септальными дефектами сердца являлись меньшие возраст, вес и площадь поверхности тела, интраоперационными факторами риска развития ОПП — большая продолжительность искусственного кровообращения и пережатия аорты и объём использованных донорских компонентов крови. Единственный послеоперационный предиктор ОПП в данном исследовании — VVR-Score.

При анализе концентраций маркеров повреждения почек в группах детей с ОПП и без послеоперационной почечной дисфункции не было обнаружено статистически значимых различий для NGAL, KIM-1 и IL-18 между группами вне зависимости от исследованной биожидкости и контрольной точки. В то же время, для L-FABP в моче показано наличие статистически значимых различий между группами в контрольной точке 2. Также значимо различались и производные показатели — прирост концентрации L-FABP в моче в контрольной точке 2 относительно исходного уровня и более выраженное снижение концентрации в точке 3 относительно точки 2 (см. табл. 6).

Наличие значимых и близких к статистической значимости результатов корреляционного анализа концентрации маркеров повреждения почек с приростом сывороточного креатинина (см. табл. 7) позволяет предполагать, что у части детей возникает субклиническое повреждение почек, которое не выявляется конвенциональными критериями KDIGO, но может быть заподозрено по изменению концентрации маркеров повреждения почек в сыворотке крови или в моче. Эти изменения могут быть обнаружены как на интраоперационном этапе, так и через 16 ч после операции, что опережает выявление почечной дисфункции, в сравнении с изменением концентрации креатинина, которая значимо изменяется через 24–48 ч [21].

Также показано, что концентрация маркеров повреждения почек статистически значимо или близко к статистической значимости реагирует на интраоперационную трансфузию (см. табл. 8), что позволяет судить о наличии у донорских компонентов крови повреждающего влияния на почки. Эта находка согласуется с данными исследования U.A. Khan и соавт. [22].

Показано, что концентрации L-FABP и IL-18 в моче могут предсказывать риск развития ОПП у детей после коррекции септального дефекта сердца в условиях искусственного кровообращения.

Определена прогностическая ценность концентрации L-FABP в моче в контрольной точке 2, равной 0,497 нг/мл (AUC 0,702, 95% ДИ 0,560–0,844, Se 0,706, Sp 0,636, p = 0,005); изменение концентрации этого биомаркера в моче контрольной точке 2 в 0,884 раза относительно исходного уровня (AUC 0,667, 95% ДИ 0,518–0,816, Se 0,941, Sp 0,341, p = 0,028); изменение концентрации этого биомаркера в моче контрольной точке 3 в 0,754 раза относительно второй точки (AUC 0,747, 95% ДИ 0,595–0,899, Se 0,85, Sp 0,71, p = 0,001) по отношению к риску развития ОПП у детей в послеоперационном периоде. Тот же анализ для IL-18 в моче показал прогностическую ценность концентрации этого биомаркера контрольной точке 2, равной 18,24 нг/мл (AUC 0,725, 95% ДИ 0,53–0,92, Se 0,62, Sp 0,90, p = 0,023); изменение концентрации этого биомаркера в моче контрольной точке 3 в 0,884 раза относительно точки 2 (AUC 0,703, 95% ДИ 0,501–0,906, Se 0,54, Sp 0,90, p = 0,049), что указывает на возможность использования IL-18 для оценки риска ОПП у детей.

По результатам однофакторного логистического регрессионного анализа для биомаркеров повреждения почек выявлено, что достаточным уровнем значимости характеризуется только показатель концентрации IL-18 в моче в контрольной точке 2 (p = 0,018), хотя стоит отметить и близкий к статистической значимости уровень значимости для концентрации L-FABP в моче (см. табл. 10).

Наконец, для интегральной оценки вклада периоперационных факторов в риск развития ОПП был выполнен поиск комбинации клинико-анамнестических показателей с концентрацией маркеров повреждения почек, характеризующейся наибольшим уровнем статистической значимости по результатам многофакторного регрессионного анализа. Показано, что комбинация удельного объёма интраоперационной трансфузии донорских эритроцитов с концентрацией IL-18 является оптимальной (см. табл. 11). Несмотря на утрату статистической значимости у показателя объёма удельной трансфузии, тест общей значимости модели продемонстрировал сохранение значимого уровня (p = 0,002), что позволяет считать модель обладающей достаточной прогностической ценностью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Перспектива дальнейшего совершенствования качества и повышения доступности медицинской помощи во всём мире указывает не только на рост ежегодного количества операций по поводу ВПС у детей, но и на неизбежный рост абсолютного количества осложнений этих вмешательств. Следовательно, количество детей с послеоперационным ОПП той или иной степени также увеличится. Понимая выраженность влияния этого осложнения на исходы коррекции ВПС, основными вопросами, в контексте послеоперационного ассоциированного с кардиохирургией ОПП у детей, являются своевременная диагностика и исключение факторов риска развития ОПП, что позволило бы профилактировать развитие этого осложнения. В данной работе предлагается использовать стратегию рестриктивного подхода к интраоперационной трансфузии в качестве метода профилактики ОПП, объём донорских эритроцитов 13,763 мл/кг предлагается в качестве профилактического в контексте риска послеоперационной дисфункции почек. Также представляются дополнительные диагностические критерии, которые могут служить более ранней опцией для выявления детей, находящихся в группе риска развития ОПП, исходя из показателей, определяемых интраоперационно, что значительно опережает диагностику, основанную на конвенциональных критериях KDIGO.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Д.Г. Балахнин — определение концепции, проведение исследования, разработка методологии, руководство исследованием, работа с данными, анализ данных, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; А.А. Ивкин — разработка методологии, работа с данными, анализ данных, написание черновика рукописи; П.В. Стрелец — проведение исследования, работа с данными, написание черновика рукописи; А.В. Синицкая — анализ данных, обеспечение исследования, написание черновика рукописи; Е.В. Григорьев — определение концепции, разработка методологии, администрирование проекта, валидация, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Исследование одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ (протокол заседания № 21 от 24.10.2023). От всех законных представителей пациентов было получено подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Источники финансирования. Работа выполнена при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2024-0002 «Периоперационные нейропротективные стратегии в хирургии врождённых пороков сердца» при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках национального проекта «Наука и университеты». Номер государственного учёта в НИОКТР: 124041800039-2. Использование данных и распространение результатов исследования не ограничены источником финансирования.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы были использованы фрагменты собственного текста, опубликованного ранее: описание отбора пациентов для исследования и некоторых лабораторных методов (DOI: 10.17802/2306-1278-2025-14-6S-115-125). На условиях лицензии CC BY-NC-SA 4.0.

Доступ к данным. Авторы предоставляют ограниченный доступ к данным (по запросу).

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В процессе рецензирования участвовали два внешних рецензента, приглашённых редакцией в качестве экспертов в данной области.

ADDITIONAL INFO

Author contributions: D.G. Balakhnin, conceptualization, investigation, methodology, upervision, data curation, formal analysis, writing — original draft, writing — review & editing; A.A. Ivkin, methodology, data curation, formal analysis, writing – original draft; P.V. Strelets, investigation, data curation, writing — original draft; A.V. Sinitskaya, formal analysis, resources, writing — original draft; E.V. Grigoryev, conceptualization, methodology, project administration, validation, writing — review & editing. The authors approved the final version of the manuscript for publication and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that any questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study was approved by the Local Ethics Committee of the Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases (Minutes No. 21, dated October 24, 2023). Written informed consent was obtained from the legal representatives of all patients prior to their participation in the study.

Funding sources: This work was supported by the Comprehensive Program for Fundamental Scientific Research of the Russian Academy of Sciences under the fundamental research theme of the Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases No. 0419-2024-0002 “Perioperative neuroprotective strategies in surgery for congenital heart defects,” with support from the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation as part of the national project Science and Universities. State registration No. 124041800039-2. The use of data and dissemination of the results are not restricted by the funding source.

Disclosure of interests: The authors declare that over the past three years they have had no relationships, activities, or interests involving third parties (commercial or non-commercial) whose interests could be affected by the content of the article.

Statement of originality: Fragments of previously published text were used in this work, describing patient selection and certain laboratory methods (DOI: 10.17802/2306-1278-2025-14-6S-115-125), under the terms of the CC BY-NC-SA 4.0 license.

Data availability statement: Limited access to the data is provided upon request.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Review and peer review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers invited by the editorial office as area experts.

About the authors

Dmitrii G. Balakhnin

N.F. Filatov Children's Hospital

Author for correspondence.
Email: balakhnindm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0806-6322
SPIN-code: 6131-8581
Russian Federation, Moscow

Artem A. Ivkin

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: ivkiaa@kemcardio.ru
ORCID iD: 0000-0002-3899-1642
SPIN-code: 7708-9960

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Kemerovo

Polina V. Strelets

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: zincpv@kemcardio.ru
ORCID iD: 0009-0006-7717-9856
SPIN-code: 4999-1705
Russian Federation, Kemerovo

Anna V. Sinitskaya

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: siniav@kemcardio.ru
ORCID iD: 0000-0002-4467-8732
SPIN-code: 3195-7252

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Kemerovo

Evgeny V. Grigoryev

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: grigev@kemcardio.ru
ORCID iD: 0000-0001-8370-3083
SPIN-code: 2316-2287

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Kemerovo

References

Supplementary files