Perioperative Infusion of Subanesthetic-dose Ketamine for Neuroprotection in Children after Cardiac Surgery: A Prospective Randomized Study

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Мозг ребенка, особенно в первые годы жизни, находится в критической фазе активного развития, что делает его чрезвычайно чувствительным к ишемическим, воспалительным и эксайтотоксическим повреждениям. В отличие от взрослых, у детей происходит интенсивный нейрогенез, миграция нейронов, формирование синаптических связей и миелинизация, которые требуют стабильного энергетического обмена и адекватной перфузии. Ключевой особенностью является высокая плотность NMDA-рецепторов, что увеличивает риск эксайтотоксичности при ишемии. Кроме того, у детей до 2 лет не полностью сформирован гематоэнцефалический барьер, а механизмы ауторегуляции мозгового кровотока остаются незрелыми, что повышает риск развития отека мозга и его вторичных повреждений [1–3]. Особую группу риска составляют пациенты с врожденными пороками сердца (ВПС), у которых хроническая гипоксемия еще до операции по коррекции ВПС приводит к задержке созревания мозга, уменьшению объема белого вещества и нарушению нейрокогнитивного развития. МРТ-исследования демонстрируют, что у таких детей уже в предоперационном периоде отмечаются структурные изменения в гиппокампе, базальных ганглиях и коре больших полушарий. Эти изменения коррелируют с когнитивным дефицитом, проявляющимся в виде снижения памяти, внимания и исполнительных функций, что подтверждается нейропсихологическими тестами. По данным последних исследований, даже в случае успешной коррекции ВПС когнитивные способности оперированных детей во многих случаях снижены, причем также и в отдаленном периоде [2, 4, 5].

Кардиохирургические операции, особенно проводимые с искусственным кровообращением (ИК), у детей сопровождаются множественными патогенными воздействиями на мозг. Основными механизмами повреждения являются: нарушение перфузии и оксигенации головного мозга, микроэмболия, нарушения температурного режима, системное воспаление (вследствие травматизации тканей и контакта крови с экстракорпоральным контуром), которое повреждает компоненты нейроваскулярной единицы как само по себе, так и потенцируя нейровоспаление, а также оксидативный стресс, то есть реперфузионное повреждение после восстановления кровотока, которое приводит к избыточному образованию активных форм кислорода и апоптозу нейронов [5–10]. Таким образом, деструкция нейроваскулярной единицы (НВЕ) происходит двумя путями — напрямую и опосредованно, через системное воспаление (рис. 1).

Рис. 1. Схема механизмов повреждения нейроваскулярной единицы и нейропротективного действия кетамина.

Fig. 1. Mechanizms of neurovascular unit damaging and ketamine neuroprotective features.

Кроме того, добавляются факторы неадекватной интра- и послеоперационной аналгезии, и факторов пребывания в реанимации (шум, свет, нарушение циркадных ритмов), что усиливает тревожность, дезориентацию и психоэмоциональное напряжение. Клинически, в ближайшей и долгосрочной перспективе, это проявляется в виде послеоперационных когнитивных нарушений, которые слабо изучены ввиду отсутствия валидированных диагностических шкал для всех возрастных групп и сложности их применения. Проявлением повреждения НВЕ также выступает послеоперационный делирий (ПОД), который выявляется у детей при кардиохирургических операциях с частотой до 80% в зависимости от типа порока [11–13]. Наша исследовательская группа провела исследование, которое показало частоту развития делирия после коррекции септальных дефектов в условиях ИК 22,5 % [14].

Кандидатным нейропротектором у такой группы пациентов, способным снизить выраженность церебрального повреждения, мог бы стать известный анестетик с особым механизмом действия в виде диссоциативной анестезии через воздействие на NMDA-рецепторы головного мозга [15]. В анестетических дозировках кетамин вызывает множество психомиметических эффектов: головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, галлюцинации, дезориентацию, психомоторное возбуждение. Однако экспериментальные и клинические исследования показывают, что в сниженных дозах кетамин может оказывать нейропротекторное действие без побочных эффектов. Механизмов такого действия несколько [16]:

• блокада NMDA-рецепторов и, соответственно, эксайтоксичности, вызванной глутаматом. При ишемии и нейровоспалении избыточное высвобождение глутамата приводит к избыточной активации NMDA-рецепторов, массивному входу кальция в клетки и их гибели;

• увеличение экспрессии нейротрофического ростового фактора мозга, способствующего выживанию нейронов и синаптической пластичности;

• подавление апоптоза нейронов через активацию протеинкиназы B и ингибирование киназы гликогенсинтазы-3 бета (GSK-3β);

• анальгетический эффект за счет действия на чувствительные волокна типа А в спинном мозге;

• редуцирующее действие на системное воспаление, включая модуляцию цитокинового каскада, например снижение содержания интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли-альфа (хотя данный эффект еще слабо изучен).

Несмотря на перспективность применения кетамина, его клиническое использование в педиатрической кардиохирургии остается ограниченным из-за недостатка рандомизированных контролируемых исследований. Особую сложность представляет определение оптимальной дозировки, обеспечивающей нейропротекцию без побочных эффектов. В ряде работ, в том числе в нашем предыдущем исследовании [17], показано, что применение кетамина в субанестетических дозах (0,1–0,5 мг/(кг×ч)) может улучшать неврологические исходы, но требует дальнейшей верификации. Таким образом, клинические исследования нейропротективных свойств кетамина у детей остаются ограниченными, а оптимальные дозы и схемы применения требуют дальнейшей разработки.

Цель исследования

Оценить эффект субанестетических доз кетамина в послеоперационном периоде на головной мозг у пациентов детского возраста после кардиохирургических операций в условиях ИК.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено проспективное рандомизированное открытое неконтролируемое пилотное исследование.

Условия проведения исследования

Исследование проведено на базе Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (Кемерово) с мая 2022 г. по июнь 2025 г. и продолжается по настоящее время в соответствии с действующими нормами и правилами проведения клинических исследований, в том числе действующей редакцией (2013) Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.

Критерии соответствия

Критерии включения: планируемое хирургическое вмешательство по коррекции ВПС (дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородки) в условиях ИК, наличие информированного согласия об участии в исследовании, подписанного законным представителем ребенка, возраст ребенка от 1 до 60 мес.; масса тела от 3,5 до 20 кг.

Критерии исключения: отсутствие информированного согласия, гипотермический режим ИК, наличие иных ВПС, кроме дефекта межпредсердной или межжелудочковой перегородки, а также их сочетание, установленный электрокардиостимулятор, нестабильность гемодинамики, требующая предоперационной медикаментозной или аппаратной коррекции, любые эпизоды нарушения мозгового кровообращения в анамнезе или в периоперационном периоде, аутоиммунные и онкологические заболевания, хирургические осложнения в послеоперационном периоде.

Описание критериев соответствия

Данные критерии по массе тела, возрасту и типу ВПС пациентов выбраны для создания однородности выборки и минимизации искажений данных исследования особенностями гемодинамики пациента.

Подбор участников в группы

Пациенты, соответствующие критериям включения, были распределены методом запечатанных конвертов в четыре группы: контрольную (КГ) и три исследуемые (ИГ-1, ИГ-2, ИГ-3).

Описание вмешательства

В ИГ-1, ИГ-2 и ИГ-3 проводилась непрерывная инфузия кетамина в дозах 0,1, 0,2 и 0,3 мг/(кг×ч) соответственно через центральный венозный катетер в течение 16 ч. Инфузию кетамина начинали не позднее чем через 5 мин после поступления пациента в отделение реанимации. Необходимая доза кетамина смешивалась с 0,9% раствором натрия хлорида и вводилась пациенту через инфузомат. Пациенты КГ не получали кетамин.

Анестезиологическое обеспечение

Все пациенты получали стандартизированное анестезиологическое обеспечение. При поступлении ребенка в операционную выполняли катетеризацию периферической вены с применением комбинации местного обезболивания и ингаляционной седации севофлураном. Для вводного наркоза внутривенно вводили пропофол (в дозе 2–3 мг/кг) и фентанил (в дозе 5 мкг/кг). Поддержание анестезии обеспечивали непрерывной инфузией пропофола (2–4 мг/(кг×ч)) и фентанила (5 мкг/(кг×ч)), а также ингаляцией севофлурана (1,0–1,5 МАК).

Характеристика искусственного кровообращения

В работе применяли аппарат ИК HL 20 (Maquet, Германия). Для оксигенации крови использовали мембранные оксигенаторы различных производителей: Baby Fx-05 (Terumo, Япония), Dideco D101 (Sorin, Италия) и QUADROX-i Pediatric (Maquet, Германия). Выбор конкретной модели определялся расчетной скоростью перфузии при ИК. Стартовый объем заполнения контура составлял 300–500 мл, включая маннитол, бикарбонат натрия и гепарин в расчетных дозах. В качестве коллоидного компонента применяли 10% раствор альбумина (1 г/кг массы тела), кристаллоидного — полиионный раствор. В качестве эритроцитсодержащего компонента донорской крови во всех случаях была использована эритроцитная взвесь лейкоредуцированная. Перфузию осуществляли с индексом 2,5–3,0 л/(мин×м²) в нормотермическом режиме (37°С по назофарингеальному датчику) без пульсации. С целью кардиоплегии применяли охлажденный кардиоплегический препарат для перфузий в дозировке 50 мл/кг, экспозиция — не менее 8 мин. Во время ИК проводили ультрафильтрацию с процедурой модифицированной ультрафильтрации после окончания ИК, и после которой проводили вакуумную ультрафильтрацию остаточного перфузата в кардиотоме, согласно нашей запатентованной методике с дальнейшем введением пациенту концентрированного перфузата [18].

Исходы исследования

1. Используемые биомаркеры

В качестве индикаторов повреждения нейроваскулярного комплекса исследовали сывороточные биомаркеры: белок S100-β (SEA567Hu), нейрон-специфическая енолазу (NSE) (SEA537Hu), глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) (SEA068Hu), окклюдин-5 (SEC228Hu), клаудин-1 (SEC388Hu ) (Cloud-Clone Corp., Китай) [19–21] с использованием анализатора Titramax-1000 (Heidolph Instruments GmbH & Co, Германия). Отбор проб крови для анализа проводили в трех временных точках: перед началом хирургического вмешательства после катетеризации центральной вены, в течение 5 мин после завершения ИК и через 16 ч после операции. Забор крови осуществляли через центральный венозный катетер, расположенный во внутренней яремной вене.

Оценка послеоперационного делирия

Для объективизации наличия и степени выраженности послеоперационного делирия как маркера функционального состояния нейроваскулярной единицы применяли стандартизированную шкалу The Cornell Assessment for Pediatric Delirium (CAPD) [21], валидированную для соответствующей возрастной группы. Согласно критериям шкалы, значение ≥9 баллов расценивали как диагностически значимое для подтверждения наличия делирия. Проведение тестирования осуществляли в раннем послеоперационном периоде (первые 24 ч) в условиях отделения анестезиологии и реанимации. Во избежание ложноположительных результатов оценку выполняли не ранее чем через 2 ч после экстубации пациента. Предварительно уровень сознания пациентов оценивали по шкале Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS). При показателях –4 и –5 тестирование откладывали до восстановления уровня сознания (≥–3), что позволяло минимизировать влияние остаточных эффектов анестезии [22]. Дополнительным условием являлось исключение болевого синдрома, способного исказить результаты оценки по CAPD. Для скрининга боли использовали валидированные шкалы:

• Neonatal Infant Pain Scale (NIPS) — для пациентов младше 1 года [23];

• FLACC — для детей в возрасте 1–3 лет [21].

Пороговым значением, свидетельствующим о наличии болевого синдрома, считали показатель >3 баллов. В случае выявления боли проводили коррекцию анальгетической терапии с последующим повторным тестированием. Окончательную оценку делирия выполняли только при подтвержденном отсутствии болевых ощущений у пациента.

Методы регистрации исходов

Для контроля баланса между доставкой и потреблением кислорода тканями проводили мониторинг кислотно-основного состояния (КОС) крови (анализ проводился на КОС-анализаторе ABL800 FLEX, Radiometer, Дания), оценивали уровень лактата и сатурацию венозной крови. Также фиксировали показатели пульсоксиметрии и церебральной оксиметрии (NIRS, Nihon Kohden, Япония). Содержание гемоглобина крови контролировали также по анализу КОС крови, билирубина, мочевины и креатинина — по биохимическому анализу крови.

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки

Анализ объема выборки был проведен по формуле n=(𝑡2×P×Q)/∆2, где t — критическое значение критерия Стьюдента при соответствующем уровне значимости, в данном исследовании — 0,05; ∆ — предельно допустимая ошибка (%); P — доля случаев, в которых встречается изучаемый признак (%); Q — доля случаев, в которых не встречается изучаемый признак (100–P). Согласно расчету, мощность выборки должна была составить 246 пациентов, но с учетом возможного исключения пациентов из исследования расчетная выборка была увеличена на 10% и составила 271 пациент. На момент проведения исследования требуемый объем выборки не достигнут, в связи с чем данная работа носит пилотный характер.

Статистические методы

Обработку статистических данных выполняли с использованием программного обеспечения BioStat Pro версии 5.9.8 (Analystsoft, США). В связи с тем что большинство результатов не соответствовали нормальному распределению (по критерию Шапиро–Уилка, р <0,05), применяли непараметрические методы статистического анализа. Результаты представлены в форме медианы и первого и третьего квартилей (Me [Q₁; Q₃]). Для сравнения качественных показателей использован критерий χ² Пирсона. Уровень статистической значимости устанавливали при р <0,05. Для выявления значимых отличий в нескольких независимых группах применяли критерий Краскела–Уоллеса. Для попарного сравнения групп использовали критерий Манна–Уитни с применением поправки Бонферрони.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки

Рис. 2. Последовательность формирования выборки исследования.

Fig. 2. Research groups formation.

Характеристики выборки

Согласно критериям включения и исключения был набран 91 пациент в 4 группах с массой тела от 3,7 до 19,5 кг. Группы статистически значимо не различались между собой по возрасту, массе тела, росту и типу порока сердца. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов

Table 1. Patient characteristics

Признак	КГ (n=23)	ИГ-1 (n=22)	ИГ-2 (n=23)	ИГ-3 (n=23)	р
Мужской пол, n	9	7	8	11	0,5642
Женский пол, n	14	15	15	12
Возраст, мес. (Me [Q1; Q3])	13,0 [8,0; 21,0]	11,0 [7,8; 15,3]	13,5 [11,0; 24,8]	11,0 [9,0; 13,0]	0,3736
Масса тела, кг, (Me [Q1; Q3])	9,4 [8, 0; 12, 0]	9,0 [6, 4; 10, 8]	8,75 [7,6; 10,5]	8,31 [5,41; 9,84]	0,8291
Рост, см (Me [Q1; Q3])	73,0 [64,0; 81,0]	72,0 [66,8; 80,0]	72,5 [62,0; 75,8]	72,5 [62,0; 76,3]	0,2942
Диагнозы: дефект межпредсердной перегородки, n дефект межжелудочковой перегородки, n	12     10	14     8	13     10	11     12	0,8873

Примечание. В данной таблице указан уровень значимости различий показателей, рассчитанный с помощью критерия Краскела—Уоллиса. Статистически значимыми считали различия при р <0,05. КГ — контрольная группа; ИГ — исследовательская группа.

Note. This table shows the significance level of the differences in the indicators, calculated using the Kruskal–Wallis criterion. The differences at p<0.05 were considered statistically significant.

Оcновные результаты исследования

Было проанализировано множество факторов интраоперационного периода (табл. 2) и показано, что группы не отличались между собой по виду хирургического доступа, продолжительности ИК и пережатия аорты, по показателям доставки и потребления кислорода (содержание гемоглобина, сатурация венозной крови, содержание лактата крови и показателям церебральной оксиметрии (NIRS)), а также по частоте применения симпатомиметической поддержки в виде инфузии эпинефрина в дозе 0,05–0,1 мкг/(кг×мин).

В послеоперационном периоде были подвергнуты исследованию параметры, представленные в табл. 3. По всем показателям пациенты в группах статистически значимо не различались.

Для выявления клинических признаков церебрального повреждения пациенты были протестированы по шкале оценки ПОД – CAPD. В КГ делирий выявлен у 6 пациентов (26%), в ИГ-1 — у 4 пациентов (18%), в ИГ-2 — у 3 (13%) и в ИГ-3 — у 4 (17%). Статистически значимо по числу случаев делирия группы между собой не различались (p=0,76). Однако значимая разница выявлена при сравнении баллов по шкале оценки делирия CAPD. Все три исследуемые группы, в которых пациенты получали кетамин, имели статистически значимо меньший балл, чем контрольная группа, пациентам которой кетамин не вводили. Различий между исследуемыми группами найдено не было.

Таблица 2. Характеристика факторов интраоперационного периода

Table 2. Intraoperative factors values

Признак	КГ (n=23)	ИГ-1 (n=22)	ИГ-2 (n=23)	ИГ-3 (n=23)	р
Хирургический доступ: срединная стернотомия, n боковой доступ, n	14 9	12 10	13 10	14 9	0,9106
Длительность ИК, мин (Me [Q1; Q3])	45 [35; 59, 75]	48 [37; 55]	49 [39,5; 63,5]	45 [35,0; 56,3]	0,9845
Длительность пережатия аорты, мин (Me [Q1; Q3])	29 [25; 33]	28 [25; 37]	29,5 [23,0; 43,8]	28,5 [22,8; 32,8]	0,9681
Лабораторные показатели
Гемоглобин до операции, г/л (Me [Q1; Q3])	115 [110; 122]	113 [105; 116]	113 [109; 118]	111 [109; 122]	0,8690
Гемоглобин во время ИК операции, г/л (Me [Q1; Q3])	88 [83; 89]	94 [84; 98]	89 [85; 96]	86 [83; 92]	0,5931
Гемоглобин в конце операции, г/л (Me [Q1; Q3])	111 [104; 125]	123 [106; 136]	113 [102; 123]	113 [106; 125]	0,3485
Сатурация венозной крови во время ИК, % (Me [Q1; Q3])	70 [65; 73]	72,5 [69; 85]	66 [62; 73]	70 [65; 73]	0,5779
Сатурация венозной крови в конце операции, % (Me [Q1; Q3])	77 [70; 82]	73 [69; 85]	75 [70; 78]	77 [71; 82]	0,8117
Лактат крови во время ИК, ммоль/л (Me [Q1; Q3])	1,45 [1,23; 1,8]	1,5 [1,2; 1,8]	1,45 [1,3; 1,6]	1,5 [1,2; 1,8]	0,9960
Лактат крови в конце операции, ммоль/л (Me [Q1; Q3])	1,3 [1,13; 1,68]	1,3 [1,10; 1,50]	1,20 [1,10; 1,30]	1,3 [1,1; 1,5]	0,8165
Показатели мониторинга
Показатели NIRS перед операцией, % (Me [Q1; Q3])	75 [72; 77, 75]	74 [72; 79]	73 [71; 79]	74 [71; 75]	0,6740
Показатели NIRS во время ИК, % (Me [Q1; Q3])	77,5 [72; 86,5]	77 [74; 85]	78,5 [76,3; 79]	78 [75; 84]	0,9981
Показатели NIRS в конце операции, % (Me [Q1; Q3])	75 [71; 77]	78 [71; 78]	77 [74,25; 77,75]	75 [71; 77]	0,9040
Инотропные препараты
Пациенты с применением инотропных препаратов, n	11	10	12	11	0,9758

Примечание. В таблице указан уровень значимости различий показателей, рассчитанный с помощью критерия Краскела–Уоллиса. Статистически значимыми считали различия при р <0,05. КГ — контрольная группа; ИГ — исследовательская группа; ИК — искусственное кровообращение.

Note. This table shows the significance level of the differences in the indicators, calculated using the Kruskal–Wallis criterion. The differences at p < 0.05 were considered statistically significant.

Таблица 3. Характеристика факторов послеоперационного периода (Me [Q₁; Q₃])

Table 3. Postoperative period factors features (Me [Q₁; Q₃])

Фактор	КГ (n=23)	ИГ-1 (n=23)	ИГ-2 (n=23)	ИГ-3 (n=23)	р
Концентрация гемоглобина в первые сутки, г/л	116 [104; 130]	120 [104; 128]	118 [103; 128]	117 [104; 127]	0,9464
Венозная сатурация в первые сутки, %	77,0 [71; 81]	77 [71; 82]	77 [70; 81]	76 [71; 80]	0,9982
Лактат крови в первые сутки, ммоль/л	1,4 [1,2; 1,8]	1,3 [1,1; 1,7]	1,3 [1,1; 1,7]	1,3 [1,2; 1,6]	0,9717
Концентрация прямого билирубина в первые сутки, мкмоль/л	4,1 [3, 2; 5, 9]	3,9 [2,6; 5,9]	4,3 [3,4; 5,8]	4,7 [3,2; 5,6]	0,9382
Концентрация непрямого билирубина в первые сутки, мкмоль/л	5,2 [3, 8; 7, 3]	4,3 [3,6; 8,7]	4,5 [3,9; 9,0]	6,7 [3,9; 11,4]	0,7652
Концентрация креатинина в первые сутки, мкмоль/л	40,5 [28, 5; 47, 75]	37,5 [26, 26; 46, 25]	6,0 [28,3; 49,3]	31,5 [26,0; 50,8]	0,9377
Концентрация мочевины в первые сутки после операции, ммоль/л	4,65 [3, 68; 7, 10]	5,0 [3, 60; 7, 90]	4,6 [3,7; 7,2]	5,1 [3,7; 7,3]	0,9629
Длительность нахождения в отделении реанимации, ч	24,5 [21,3; 67,8]	22,5 [21, 0; 46, 5]	22,5 [21,3; 39,0]	22,0 [21,0; 23,8]	0,073
Длительность ИВЛ, ч	7 [6; 9]	8 [6; 10]	8 [5; 10]	8 [6; 10]	0,8192
Оценка послеоперационного делирия по шкале CAPD, балл	6 [3,0; 8,0]	4,0 [2,8; 5,5]	4,0 [3,0; 6,0]	4,0 [1,3; 5,8]	p1–2=0,0766 p1–3=0,0063* p1–4=0,0029* p2–3=0,4858 p2–4=0,2036 p3–4=0,2211

Примечание. Здесь и в табл. 4. В таблице указан уровень значимости различий показателей, рассчитанный с помощью критерия Краскела–Уоллиса. Если значение критерия Краскела–Уоллиса менее 0,05, проводилось попарное сравнение групп с применением критерия Мана–Уитни с поправкой Бонферрони на множественные сравнения, поэтому статистически значимыми считали различия при р <0,008. p_1–2 — сравнение контрольной группы и исследуемой группы 1; p_1–3 — сравнение контрольной группы и исследуемой группы 2; p_1–4 — сравнение контрольной группы и исследуемой группы 3; p_2–3 — сравнение исследуемой группы 1 и исследуемой группы 2; p_2–4 — сравнение исследуемой группы 1 и исследуемой группы 3; p_3–4 — сравнение исследуемой группы 2 и исследуемой группы 3. КГ — контрольная группа; ИГ — исследовательская группа.

Note. This table shows the significance level of the differences in the indicators calculated using the Kruskal–Wallis criterion. If the value of the Kruskal–Wallis criterion was less than 0.05, a pairwise comparison of the groups was performed using the Mann–Whitney criterion with Bonferroni correction for multiple comparisons, therefore, differences at p < 0.008 were considered statistically significant. p_1–2 –comparison of the control group and the studied group 1. p_1–3 – comparison of the control group and the studied group groups 2. p_2–3 – comparison of study group 1 and study group 2. p_1–4 - comparison of control group and study group 3. p_2–4 - comparison of study group 1 and research group 3. p_3–4 - comparison of study group 2 and study group 3.

 

Исследование включало анализ сывороточной концентрации маркеров повреждения нейроваскулярной единицы в трех контрольных точках. Первоначально было установлено, что до операции и после ИК различий в содержании изучаемых маркеров между группами не выявлено. Однако через 16 ч после хирургического вмешательства зафиксировано снижение содержания белка S-100-β в группах, получавших кетамин в дозах 0,2 (р=0,0031) и 0,3 мг/(кг×ч) (р=0,0004), с учетом поправки Бонферрони. При этом между этими группами значимых различий не обнаружено. Сывороточная концентрация маркера NSE значимо отличалась от контрольной группы уже при введении кетамина в дозе 0,1 мг/(кг×ч) (р=0,0019), а также в группах с более высокими дозами. Межгрупповых различий по NSE не выявлено. Маркеры GFAP и клаудин-1 не показали значимых различий между группами. В то же время окклюдин-1 продемонстрировал тенденцию к различиям с контрольной группой в ИГ-2 и ИГ-3, однако после применения поправки Бонферрони статистическая значимость не была достигнута.

Нежелательные явления

Учитывая специфический механизм действия кетамина, также отдельно рассматривали возможные психомиметические эффекты кетамина, из которых наблюдалась только рвота: у 12 пациентов — в КГ, у 9 пациентов — в ИГ-1, у 8 человек — из ИГ-2, у 8 исследуемых — из ИГ-3 и статистически значимо группы не отличались между собой по этому признаку (p=0,7875).

Таблица 4. Динамика маркеров повреждения нейроваскулярной единицы (Me [Q₁; Q₃])

Table 4. Changes of neurovascular unit damage markers (Me [Q₁; Q₃])

Маркер	Контрольная точка	КГ (n=23)	ИГ-1 (n=22)	ИГ-2 (n=23)	ИГ-3 (n=23)	р
S-100-ß, нг/мл	До начала операции	270,40 [166,2; 574,1]	294,20 [197,7; 499,4]	221,0 [198,0; 289,7]	199,4 [186,0; 231,0]	0,0898
После завершения ИК	871,70 [647,2; 1420,8]	980,70 [677,1; 1399,0]	764,80 [634,5; 876,3]	737,80 [634,5; 796,7]	0,1493
Через 16 ч после операции	574,40 [419,13; 908,35]	345,0 [201,0; 694,5]	298,0 [238,8; 449,70]	274,70 [228,61; 321,54]	p1–p2=0,0519 p1–p3=0,0031* p1–p4=0,0004* p2–p3=0,1821 p2–p4=0,0614 p3–p4=0,1715
NSE, нг/мл	До начала операции	11,40 [8,92; 12,28]	9,13 [7,73; 9,9]	10,94 [8,35; 12,62]	10,75 [8,56; 13,07]	0,1371
После завершения ИК	25,93 [23,14; 31,5]	24,68 [21,58; 29,1]	27,31 [22,44; 32,58]	27,59 [22,14; 35,39]	0,8153
Через 16 ч после операции	21,37 [17,78; 28,7]	16,52 [11,61; 18,8]	9,49 [5,68; 19,69]	9,69 [6,16; 17,12]	p1–p2=0,0019* p1–p3=0,0029* p1–p4=0,00013* p2–p3=0,0748 p2–p4=0,0092 p3–p4=0,4646
GFAP, нг/мл	До начала операции	10,60 [9,78; 11,30]	10,69 [9,33; 12,53]	9,90 [9,70; 10,39]	9,90 [9,77; 10,70]	0,4222
После завершения ИК	11,87 [11,23; 12,76]	12,06 [11,61; 12,36]	11,68 [11,13; 12,00]	11,62 [11,16; 11,82]	0?2865
Через 16 ч после операции	11,57 [10,72; 12,57]	12,26 [11,16; 12,94]	10,20 [7,20; 12,27]	10,27 [9,08; 12,16]	p1–p2=0,2635 p1–p3=0,3838 p1–p4=0,0928 p2–p3=0,036 p2–p4=0,0024 p3–p4=0,3177
Occludin-5, нг/мл	До начала операции	1,82 [1,45; 2,26]	1,49 [0,99; 2,95]	1,48 [1,37; 1,82]	1,50 [1,40; 1,80]	0,3662
После завершения ИК	2,81 [1,80; 3,9]	2,71 [1,73; 3,72]	2,70 [2,01; 4,20]	2,10 [1,70; 3,00]	0,7457
Через 16 ч после операции	2,63 [0,92; 3,57]	1,45 [1,22; 2,34]	1,70 [1,42; 1,90]	1,71 [1,44; 1,80]	p1–p2=0,1057 p1–p3=0,0309 p1–p4=0,0269 p2–p3=0,2825 p2–p4=0,3130 p3–p4=0,3290
Claudin-1, нг/мл	До начала операции	5,73 [3,70; 9,48]	4,1 [3,58; 4,95]	4,73 [4,15; 6,71]	5,20 [4,17; 6,73]	0,3619
После завершения ИК	6,41 [4,19; 12,68]	5,73 [2,50; 7,93]	6,73 [5,94; 9,16]	7,22 [6,32; 8,44]	0.6281
Через 16 ч после операции	4,26 [3,44; 4,73]	4,07 [3,46; 5,67]	3,99 [3,40; 4,21]	3,98 [3,45; 4,38]	p1–p2=0,4806 p1–p3=0,2287 p1–p4=0,3092 p2–p3=0,3055 p2–p4=0,4400 p3–p4=0,3870

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме результатов исследования

По результатам исследования выявлено, что применение кетамина в дозе до 0,3 мг/(кг×ч) не привело к каким-либо органным повреждениям и нежелательным явлениям, кроме случаев рвоты, без отличий по числу таких случаев между группами. Концентрация некоторых сывороточных маркеров была статистически значимо ниже в группе с применением кетамина — белка S-100-β в группе с дозой 0,2 и 0,3 мг/(кг×ч) и NSE — во всех исследуемых группах. Остальные изученные маркеры значимой разницы не показали. По числу случаев ПОД группы между собой не отличались, однако медианный балл по шкале оценки делирия был значимо ниже во всех группах с кетамином в отличие от контрольной группы.

Интерпретация результатов исследования

Такие результаты соотносятся с данными других авторов. Касательно безопасности применения кетамина в субанестетических дозах необходимо обратить внимание на рекомендации Американского общества анестезиологов, в которых, на основании многочисленных исследований, было указано, что применение кетамина в дозе до 1 мг/(кг×ч) является безопасной и эффективной для аналгезии у взрослых пациентов [24]. Другие исследования, уже касающиеся пациентов детского возраста, подтверждают анальгетическую активность кетамина при его инфузии и безопасность, но с дозой до 0,8 мг/(кг×ч) [25, 26].

Из всех возможных психомиметических эффектов кетамина зарегистрированы только случаи рвоты, которые по своей частоте не различались между группами, при этом необходимо учитывать, что тошнота и рвота может быть обусловлена не только воздействием кетамина, но и побочными эффектами опиоидной аналгезии. Течение интра- и послеоперационного периода между всеми группами не отличалось ничем, кроме факта инфузии кетамина в исследуемых группах. Касательно ПОД, не выявлено отличий между группами по частоте его возникновения, однако по количеству баллов шкалы CAPD, которая была использована нами для оценки делирия, все исследуемые группы имели статистически значимо более низкий балл, чем контрольная группа, при отсутствии отличий между собой. Такие наблюдения демонстрируют наличие нейропротекторной активности у кетамина в субанестетических дозах. Подтверждается это и данными о динамике цереброспецифических маркеров. Маркеры белок S-100-β и NSE были значимо ниже в группах детей, получающих инфузию кетамина, что говорит о более низком уровне повреждения нейроваскулярной единицы у таких пациентов, учитывая отсутствие различий по каким-либо другим параметрам. Отсутствие значимых различий по маркеру окклюдину-1, вероятно, обусловлено недостаточной выборкой пациентов, и будет наблюдаться при увеличении выборки до расчетных показателей. Касательно маркера GFAP можно предположить, что определение его в крови через 16 ч после операции является неоптимальным, поскольку, по данным литературы, пик его концентрации выявляется через 24 ч от повреждающего воздействия [27]. В отношении клаудина-5 мы не нашли убедительных исследований в детской популяции, чтобы сравнить наши данные с данными, имеющимися в литературе. Таким образом, есть вероятность, что динамика маркеров и разница между группами могли бы быть иными при заборе крови у исследуемых в большем количестве контрольных точек, однако у нас отсутствовала такая возможность в связи с риском развития анемии у пациентов по причине малого объема циркулирующей крови и возможностей компенсации анемии.

Суммируя данные тестирования по шкале ПОД и концентрации цереброспецифических маркеров, можно говорить о том, что показана нейропротекторная роль кетамина у пациентов детского возраста в субанестетических дозах. При этом можно предположить, что оптимальной будет доза 0,2 мг/(кг×ч) поскольку содержание NSE было ниже во всех группах с инфузией кетамина, но содержание белка S-100-β ниже только в группах с инфузией кетамина 0,2 и 0,3 мг/(кг×ч). Таким образом, нейропротекторный эффект был достигнут уже при использовании дозы 0,2 мг/(кг×ч). Однако остается открытым вопрос о максимальной дозе кетамина для инфузии с целью нейропротекции, которая была бы безопасной. Данные литературы подтверждают наши выводы о защитных свойствах кетамина для нейроваскулярной единицы. В одном из исследований выявили уменьшение частоты развития ажитации при введении пациенту кетамина в конце операции в дозе 0,5 мг/кг [28]. По данным систематического обзора A.A. Abdelhalim и A.M. Alarfaj [29], применение кетамина в дозе 0,25 мг/кг (также в конце оперативного вмешательства) снижает частоту развития психомоторного возбуждения при использовании анестезии на основе севофлурана. Авторы исследования седации у детей при проведении магнитно-резонансной томографии выявили, что применение кетамина в дозе 1 мг/кг в сочетании с инфузией пропофола в дозе 5 мг/(кг×ч) имеет преимущество перед методикой введения только пропофола в дозе 10 мг/(кг×ч) [30]. У пациентов с использованием кетамина наблюдалось более быстрое восстановление сознания и более выраженная стабильность параметров гемодинамики. По результатам метаанализа 2019 г. изучение болюсного применения кетамина в ходе оперативного вмешательства у детей показано, что однократное введение кетамина в дозе 0,25–0,5 мг/кг снижает частоту возникновения ажитации и делирия в послеоперационном периоде [31]. Все перечисленные исследования были направлены на изучение болюсного введения кетамина, что не позволяет нам полноценно выявить совпадение с нашими результатами.

Значительно в меньшем количестве представлены работы, аналогичные нашей, то есть с применением продленной инфузии кетамина периоперационно. Например, многоцентровое ретроспективное исследование K.T. Ng и соавт. [32] показало выраженные анальгетические и седативные свойства кетамина при его минимальных побочных эффектах. Однако недостатком этого исследования было отсутствие рандомизации пациентов и крайне широкий диапазон используемой дозы кетамина, что не позволило говорить об определенной рекомендуемой дозе. Другое крупное ретроспективное исследование показало, что инфузия кетамина в дозе до 0,5 мг/(кг×ч) является безопасным для пациентов детского возраста, но авторы пришли к выводу, что необходимы проспективные рандомизированные исследования для изучения эффектов седации и аналгезии кетамином при его послеоперационной инфузии [33]. Наиболее приближенной по дизайну работой является исследование M. Abdelfattah и соавт. [34], в которой кетамин у детей при кардиохирургических операциях применяли по следующей схеме: болюсное введение в дозе 0,3 мг/кг до начала операции, затем инфузия в дозе 0,25 мг/(кг×ч) в течение всей операции и далее инфузия в дозе 0,1 мг/(кг×ч) в течение 24 ч послеоперационного периода. У пациентов не было отмечено каких-либо психомиметических эффектов, а также зафиксирована значимая анальгетическая активность кетамина и уменьшение потребности в опиодах.

Во всех проанализированных нами исследованиях клиническая картина повреждения НВЕ в виде психомиметических эффектов, ажитации или делирия, была представлена минимально, что не позволяет нам проводить прямые параллели с нашей работой. Таким образом, отмечается явный дефицит исследований применения кетамина в виде продленной инфузии в послеоперационном периоде у детской популяции пациентов, что увеличивает уровень новизны нашего исследования. Помимо этого, сильной стороной нашего исследования является анализ большого количества маркеров, что снижает вероятность ошибки в результатах, а также строгие критерии включения пациентов со сложным типом хирургического вмешательства. Однако стоит отметить и недостатки работы.

Ограничения исследования

В первую очередь, это малое количество точек забора крови для определения маркеров, что было упомянуто ранее. Во-вторых, кетамин, примененный в нашем исследовании — это рацемическая смесь из R- и S-кетамина, в отличие от большинства зарубежных исследований, где был применен S-кетамин, который обладает меньшим количеством психомиметических эффектов ввиду большей аффинности к NMDA-рецепторам [27]. И последней особенностью было то, что время наблюдения за пациентами ограничивалось периодом госпитализации. Это подчеркивает необходимость проведения дальнейших исследований, возможно, у детей более старшего возраста для расширения точек контроля сывороточных маркеров, необходимостью оптимизации времени забора крови и использованием методов определения когнитивного дефицита, особенно, в долгосрочной перспективе. При этом важным моментом является обязательный контроль психомиметических эффектов кетамина, учитывая специфический механизм его действия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью исследования было выявление эффектов инфузии кетамина на головной мозг пациентов детского возраста после кардиохирургических операций. Результаты исследования продемонстрировали, что использование кетамина в дозировках 0,1–0,3 мг/(кг×ч) не вызывало признаков повреждения органов, а частота развития психомиметических эффектов была сопоставима в контрольной и исследуемых группах. При этом во всех группах, получавших кетамин, наблюдался нейропротективный эффект, выражавшийся в снижении оценки по шкале CAPD (оценка послеоперационного делирия) в отличие от контрольной группы. Анализ маркеров церебрального повреждения выявил статистически значимо более низкое содержание S-100-β и NSE при применении кетамина в дозах 0,2 и 0,3 мг/(кг×ч). В то же время содержание GFAP, окклюдина-1 и клаудина-5 существенно не различались между группами. Полученные данные позволяют предположить, что нейропротективное действие кетамина проявляется при дозировке от 0,2 мг/(кг×ч) и выше. Для определения оптимальной субанестетической дозы, обеспечивающей максимальный нейропротективный эффект, необходимы дальнейшие исследования с расширением выборки за счет включения дополнительных пациентов и достижения запланированного объема исследования.

 

About the authors

Artem Ivkin

Research Institute for Complex Problems of Cardiovascular Diseases

Author for correspondence.
Email: aai-tema@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3899-1642

PhD, Head of the Laboratory of organ protection in Children with Congenital Heart Defects

Russian Federation, Кемерово

Evgeny Grigiriev

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний

Email: grigorievev@hotmail.com
Russian Federation, Кемерово

Alena Mikhailova

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний

Email: carfagenez@mail.ru
Russian Federation, Кемерово

Anna Sinitskaya

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний

Email: annacepokina@mail.ru
Russian Federation, Кемерово

References

Supplementary files